【期刊导读】HBV RNA需联合HBsAg / HBcrAg指标才可更好预测 HBsAg清除率和持续应答率
基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗的慢乙肝患者可获得更高的HBsAg清除率和持久应答率。
编者按：基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗的慢乙肝患者可获得更高的HBsAg清除率和持久应答率。如果有可靠的生物学标志物监测患者治疗疗效，可帮助临床专家更好地决策，因此针对预测抗病毒治疗疗效的生物标志物的研究越来越多。最新发表在Alimentary Pharmacology & Therapeutics的研究发现，不伴随HBsAg或HBcrAg下降的单独HBV RNA下降的患者HBsAg清除率和持久应答率低，联合HBsAg、HBcrAg和HBV RNA指标可更好地预测基于聚乙二醇干扰素α治疗的HBsAg清除率和停药持续应答率。
研究方法
对基于PEG IFNα治疗的两项全球随机对照试验（99-01和PARC研究）的慢乙肝患者进行HBV RNA、HBsAg和HBcrAg定量分析。评估治疗中有或无HBV RNA应答的患者获得持续应答或HBsAg清除情况，并根据伴随的HBsAg/HBcrAg下降情况进行分层分析。
患者基线
研究纳入的99-01和PARC研究中的患者，患者HBV DNA均>2000 IU/mL，随机化前8周内出现ALT轻微升高至1.5-2 ULN。
共纳入279例患者，176例HBeAg阳性，103例HBeAg阴性。所有患者平均基线HBV RNA为5.9 log C/mL，4.3%的基线HBV RNA低于检测下限，其中HBeAg阳性者基线HBV RNA水平较高（6.8 vs. 4.3 log C/mL）。平均基线HBsAg为4.2 log IU/mL。共有20.4%的患者获得持续应答，6.5%的患者获得HBsAg清除。HBeAg阳性患者中，平均基线HBcrAg水平为8.3 log U/mL。
研究结果
24周时获得HBV RNA应答的患者持续应答率和HBsAg清除率更高
24周时获得HBV RNA应答的患者持续应答率和HBsAg清除率明显较高（分别为27.4%和10.4%）。24周时未获得HBV RNA应答的患者，只有13.0%的患者获得持续应答，0.8%的患者获得HBsAg清除（持续应答：P = 0.004；HBsAg清除：P = 0.001)。
整体患者
54.1%的HBeAg阳性患者24周时获得HBV RNA应答，其中23.5%获得持续应答，11.8%获得HBsAg清除。24周时未获得HBV RNA应答的HBeAg阳性患者中，只有9.7%获得持续应答，无患者获得HBsAg清除。
24周时获得HBV RNA应答的HBeAg阴性患者中，34.0%的患者获得持续应答，8.0%的患者获得HBsAg清除。24周时未获得HBV RNA应答的HBeAg阴性患者，17.6%的患者获得持续应答，2.0%的患者获得HBsAg清除（持续应答：P = 0.060；HBsAg清除：P = 0.162）。
24周时HBsAg下降<0.5 log而仅HBV RNA下降显著的患者持续应答率和HBsAg清除率较低
获得HBV RNA应答的患者HBsAg下降更显著（1.7 vs. 0.6 log, P = 0.001），
整体患者
133例HBV RNA应答者中，75例（56.4%）患者24周时HBsAg下降<0.5 log，这部分患者中仅有16.0%获得持续应答，1.3%获得HBsAg清除。42例（31.2%）24周时获得HBsAg下降>1 log的患者中，47.6%获得持续应答，28.6%获得HBsAg清除（P≤ 0.001）。
54.1%的HBeAg阳性患者和49.5%的HBeAg阴性患者在治疗第24周获得HBV RNA应答。
获得HBV RNA应答的HBeAg阳性患者中，24周HBsAg下降< 0.5 log的患者的持续应答率为10.8%，而HBsAg下降>1 log的持续应答率为42.4%，HBsAg清除率分别为0.0%和30.3%(P = 0.006，P< 0.001)。获得HBV RNA应答的HBeAg阴性患者中，24周时HBsAg下降<0.5 log和HBsAg下降>1 log的患者的持续应答率为21.1%和66.7%，HBsAg清除率分别为2.6%和22.2%(P = 0.002，P = 0.037)。
PEG IFNα单药治疗的患者的结果也是一致的。24周时HBsAg下降<0.5 log者的持续应答率为18.0%，而HBsAg下降>1 log者的持续应答率为65.2%，HBsAg清除率分别为2.0%和30.4% (P≤ 0.001)。
24周时HBcrAg下降不显著但仅HBV RNA显著下降的患者持续应答率和HBsAg清除率较低
获得HBV RNA应答的HBeAg阳性患者中，获得持续应答的比未获得持续应答的在治疗期间HBcrAg的下降更为显著（2.7 vs. 1.9 log U/mL，P = 0.002）。
24周时未获得HBcrAg下降>1 log的HBV RNA应答者中获得持续应答和HBsAg清除的分别只有1例（7.1%）。24周时HBcAg下降>3 log的HBV RNA应答者中，69.2%出现持续应答，53.8%出现HBsAg清除（P均< 0.001)。
HBV RNA是一种新型HBV血清学标志物。近年来有关血清HBV RNA的研究越来越受到关注，虽然检测方法各不相同，但已显示出其初步的临床意义。且由于HBV pgRNA作为HBV cccDNA的直接转录产物，理论上HBV RNA水平能够反映肝细胞内cccDNA的水平及转录活性，且已得到多项研究的证实。
然而也有研究发现不同HBeAg状态、不同抗病毒药物等因素均会影响循环HBV RNA的水平，HBV RNA与抗病毒治疗应答（NA或PEG IFNα）相关，该研究也证实这一点，同时也发现仅有HBV RNA下降而不伴随HBsAg/HBcrAg下降的患者HBsAg清除率不佳。因此也提示我们，单靠HBV RNA指标预测治疗疗效的准确性仍有待商榷，HBV RNA联合其他病毒抗原预测治疗终点会更可靠，但仍需大样本的前瞻性研究支持。
HBsAg水平预测PEG IFNα治疗的HBsAg清除率已经获得大量研究的证实，加上HBV RNA是否能进一步更好的进行疗效预测也需要更多研究支持。
参考文献：
Brakenhoff SM, de Man RA, Boonstra A, et al. Hepatitis B virus RNA decline without concomitant viral antigen decrease is associated with a low probability of sustained response and hepatitis B surface antigen loss[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2020.
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