文献精读 | 脑电图Granger分析揭示异丙酚诱导反应消失与大脑皮层信息流突然中断之间存在因果关系

    脑电图和功能性磁共振成像的应用，让人们在认识意识的神经基础方面取得了一定的进展。然而，从清醒转换到无意识状态以及从无意识状态恢复清醒这两个过程之间的细节仍然不清楚。多项研究表明，根据脑电图或功能性磁共振成像的结果，全身麻醉可能会破坏脑网络结构之间的连接，这可能是麻醉导致意识改变的机制。特别提出的是，额叶与顶叶相互作用的减少可能是其中一个关键因素。

    研究人员开发了一些定向测量方法，以了解脑电信号中各脑区信息流的变化（“定向功能性”或“有效性”连接）：来自其他脑区的信息是否会出现在目标区域的信息之前（定向相位滞后指数；是否影响了目标区域的脑电图时间序列（符号传递熵、Granger因果关系、动态因果模型）。符号传递熵和动态因果模型利用功能性磁共振成像，显示了大脑区域之间的有效连通性有不同程度的降低，同时也丧失反应能力。而Granger因果关系分析的结果存在差异。

    Granger因果关系被称为直接功能连通性和有效连通性；本文将Granger因果关系描述为有效连通性度量标准，以区别于典型的功能连通性度量标准。因此，本文利用头皮脑电图的Granger因果关系假设异丙酚诱导的健康志愿者反应性的丧失和恢复与脑区间信息流（有效连通性）的降低有关。此外，还使用一致性（一种功能连通性度量标准）将这种信息流度量标准的时间过程与区域同步性的时间过程进行了比较。本研究力图建立两种意识状态转变过程中的信息流的典型连续轨迹，并确定在这些转变过程中信息流变化最大的大脑区域。

    研究分析了来自英国牛津的16名健康成年志愿者的31通道脑电图数据集。志愿者们经历了一个10分钟不给药的闭眼休息期，然后用异丙酚慢速诱导意识丧失。采用静脉靶控输注异丙酚，递增0.2μg/ml，在48min内达到4μg/ml的最大效应室浓度。在丙泊酚峰值浓度下维持10分钟后，停止异丙酚镇静，让受试者苏醒，同时脑电图记录持续48分钟。在诱导和苏醒阶段，向志愿者提供激光、文字和音调刺激。行为反应性的丧失和恢复时间是通过大约每60秒一次的听觉认知单词任务来评估。志愿者用一个双选项的按钮框来回答，不论两个单词是相同的还是不同的。

▲ Figure 1

    图2显示了δ波段的参与者在整个时间过程中的轨迹。结果表明，16名受试者中有14名在反应性转换时Granger因果关系的下降非常突然。我们还发现，对于两个受试者（即ID 1和ID 9），在行为反应恢复之前，Granger因果关系发生了部分变化，随后在行为反应恢复时发生了更大的变化。

▲ Figure 2

    图3展示了多个拓扑图，显示了从每个电极到头部其他部位的行为反应丧失的δ带平均Granger因果关系值。Granger因果关系的最大变化来自于外侧额叶和前额叶电极在后部和内侧方向观察到的。在所有时间点，信息流在左右半球大致对称。相比之下，从后部到前部的信息流要小得多，并且在行为反应丧失前后似乎没有变化。

▲ Figure 3

    Granger因果关系轨迹的主要成分分析结果显示，对于行为反应的δ和α损失/恢复，有37个电极对位于最大系数的前5%，31个电极对位于最小系数前5%位（图4）。最大系数表示行为反应丧失或恢复前后15分钟内变化最大的电极对。从图3的拓扑图可以看出，这些主要是从外侧电极到内侧区域（额叶、中央和顶叶），从前额叶到中央电极。在δ频段，这组电极对的均值中位数（四分位间距）从行为反应丧失前2min的0.82（0.24）下降到行为反应丧失后2min的0.17（0.05）。当考虑电极对和参与者时，所有频段的行为反应丧失或恢复的变化是有显著差异的（P<0.001）。类似地，最小主要成分系数识别那些在行为反应丧失或恢复过程中变化最小的电极对。这些主要是与后额叶信息流有关；然而，即使是这些信息流也显示出显著的统计学差异（P<0.001）。

    Granger因果关系的混合效应模型表明，闭眼状态（P<0.001）和异丙酚输注（P<0.001）在所有电极对上的Granger因果关系值都显著降低。因此，虽然闭上眼睛会导致Granger因果关系的适度减少，但它本身并不能解释转变为无反应状态期间Granger因果关系的减少。

▲ Figure 4

    与异丙酚麻醉时Granger因果关系的一致性降低相反，麻醉期间一些电极对的连贯性降低，而其他电极对的连贯性增加，这取决于脑电频率。总的来说，在无反应期，δ带连贯性降低，α带连贯性增加。图5显示的是通过主要成分分析确定的电极对。δ带连贯性的降低主要发生在额叶和前额叶电极之间，与枕叶电极O1到O2有一些联系：电极对的中位数（四分位间距）从行为反应丧失前2min的0.31（0.13）减少到行为反应丧失后2min的0.25（0.09）（P<0.001）。额叶和中央区电极的α带连贯性的增加跨大脑半球；电极对的中位数（四分位间距）从行为反应丧失前2min的0.24（0.05）增加到行为反应丧失后2min的0.29（0.05）（P<0.001）。在麻醉过程中，β带的连贯性也有一些增加，与α带相似也跨大脑半球。

▲ Figure 5

    用Granger因果主要成分分析法识别的电极对在连贯性上没有一致的变化。图6显示了选定几个电极的相干态与Granger因果关系的状态空间轨迹的可变性示例。行为反应丧失前15分钟和行为反应恢复后15分钟（即反应性）以蓝色显示，行为反应丧失后15分钟和行为反应恢复前以橙色/红色显示。最上面一行显示，在行为反应丧失和Granger因果关系随后减少之前，电极已经有连贯性的降低。图6的下面几行显示了Granger因果关系和连贯性之间的负相关，即随着麻醉的增加，连贯性增加，但Granger因果关系减少。

▲ Figure 6

    在异丙酚诱导的反应性丧失时，由二元Granger因果关系评估的大脑所有区域的皮层信息流都会突然减少，在侧脑、大脑额部、中央区和δ频段最为明显。这些变化在反应性恢复时都会被逆转。Granger因果关系的结果与连贯性的结果形成了对比，连贯性是同步活动的非定向测量，表明信息流是清醒的重要指标，而不是区域同步性。