Nature子刊：高福/严景华/宋豪等在γ疱疹病毒侵入机制研究获得新进展

卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）和爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）属于γ疱疹病毒亚科，是与恶性肿瘤密切相关的人类癌症相关病毒。

11月24日，中科院微生物研究所高福院士、严景华研究员，及中科院北京生命科学研究院宋豪博士，作为共同通讯作者在 Nature Communications 杂志在线发表了题为：Molecular basis of EphA2 recognition by gHgL from gammaherpesviruses 的研究论文。

该研究分别解析了KSHV以及EBV糖蛋白gHgL与其共同受体EphA2的复合物晶体结构，揭示了这两种感染人γ疱疹病毒利用gHgL结合受体EphA2的分子机制，并提供了EphA2可能作为γ疱疹病毒通用受体的证据，暗示了其它γ疱疹病毒有跨种传播的风险。

KSHV和EBV具有广泛的细胞嗜性，其中KSHV的靶细胞主要是B细胞和内皮细胞，EBV主要感染B细胞和上皮细胞。其细胞嗜性主要取决于病毒囊膜表面的糖蛋白H（gH）和糖蛋白L（gL）。gHgL直接或间接结合特异性受体后将受体信号传递给融合蛋白gB，启动病毒与细胞的膜融合。Ephrin受体酪氨酸激酶A2（ephrin receptor tyrosine kinase A2, EphA2）可作为EBV入侵上皮细胞的受体，也可作为KSHV入侵内皮细胞的受体。然而，gHgL如何识别EphA2，其分子机制尚不清楚。

通过体外生化实验，研究发现EphA2的配体结合结构域（Ligand binding domain, LBD）负责与gHgL结合，且KSHV gHgL与LBD之间的亲和力高于EBV gHgL与LBD的亲和力（17.5 nM vs 4.12 μM）。

研究进一步分别解析KSHV及EBV gHgL与EphA2 LBD的复合物晶体结构，发现KSHV和EBV gHgL均是形成长棒状的异源二聚体，gL位于棒状结构末端与gH形成紧密结合；KSHV和EBV gHgL结合LBD的模式也非常相似，主要通过末端的gL与LBD结合。一方面gL的N端loop插入到LBD的疏水通道里，另一方面gL的Lloop2和β2折叠结合LBD的外周区域，形成较为稳定的相互作用。

进一步分析发现，KSHV gHgL与LBD存在更大的相互作用面积及更多的相互作用数，是其亲和力高于EBV gHgL的原因。研究进一步利用细胞融合实验对关键结合位点进行了验证。

图1.KSHV和EBV gHgL分别与EphA2 LBD的复合物结构

此外，序列分析发现，KSHV和EBV gL上参与结合LBD的氨基酸在γ疱疹病毒中相对保守，具备相似的氨基酸性质，因此推测其它感染哺乳动物的γ疱疹病毒是否也利用EphA2作为受体。

研究进一步从γ疱疹病毒不同属中挑选了三种有代表性的病毒AIHV-1、EHV-2和MuHV-4进行验证。细胞融合实验证明这三种病毒的gHgL蛋白能结合宿主的EphA2，且AIHV-1和EHV-2的gHgL也能结合人的EphA2，提示这些病毒具备感染人的潜力。

图2.EphA2可能是γ疱疹病毒的通用受体

该研究系统地研究了这两种感染人γ疱疹病毒利用gHgL结合受体EphA2的分子机制，为中和抗体及抗病毒抑制剂的研发提供了理论指导，并发现其它γ疱疹病毒也可能利用EphA2作为受体，提示其它γ疱疹病毒具有跨种传播的风险，为科学防控提供了理论依据。

中科院微生物所高福院士、严景华研究员，中科院北京生命科学研究院宋豪博士为论文的共同通讯作者，中国农业大学和微生物所联合培养博士生苏朝、微生物所博士生仵丽丽为论文的第一作者。