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Nature子刊：湖南大学何崇圣等阐明TET2蛋白调控tRNA片段产生的机理

2020-11-25 生物世界

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TET2是TET蛋白家族成员，是重要的表观调控因子。TET2能将5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），进而实现DNA去甲基化过程，对DNA甲基化修饰进行严格的调节。TET2的这一功能跟胚胎发育、肿瘤发生等密切相关。在前期研究过程中，研究人员发现TET2能在体内结合RNA，这与最近其他实验室发表的结果相吻合。然而这一重要发现还缺乏体内的实验证据，TET2在体内结合哪些RNA以及TET2与RNA结合的生物学功能还没有得到很好的回答。

2020年11月23日，湖南大学生物学院副教授何崇圣 （第一作者和共同通讯作者）与美国宾夕法尼亚大学副教授Roberto Bonasio合作在 Nature Structural & Molecular Biology 杂志上发表了题为：TET2 chemically modifies tRNAs and regulates tRNA fragment levels 的研究论文。、

该研究阐明了TET2调控tRNA片段（tRFs）产生的分子机理，发现TET2蛋白通过调节tRNA上的5-羟甲基修饰（hm5C）来影响tRFs的产生，丰富了人们对TET2蛋白和tRFs的认识。

在这项研究中，研究人员以小鼠胚胎干细胞为材料，利用CRISPR技术在TET2蛋白的N端敲入了6xHis和HA标签，构建了小鼠胚胎干细胞敲入细胞系。接着用该细胞系为材料，通过改良CLIP-seq技术，获得了TET2在体内结合的RNA序列 （图1） 。生物信息学分析发现其中丰度最高的是tRNA。

图1. 改良版的CLIP-seq流程图

tRNA是已知修饰最为丰富的RNA之一，5-甲基胞嘧啶（m⁵C）修饰是丰度较高的一种。TET2蛋白具有DNA甲基氧化酶活性，研究人员推测tRNA也能作为TET2的底物。通过RIP-seq，研究人员首先确定了hm⁵C在RNA上的分布。分析发现在tRNA上，TET2结合位点和hm⁵C修饰位点有很大程度的重叠，暗示TET2结合在tRNA上将m⁵C转变成了hm⁵C。质谱分析结果显示，在缺失TET2的细胞中，tRNA上hm⁵C修饰水平显著降低，进一步证实了TET2蛋白的RNA甲基氧化酶活性。

已有研究发现tRNA上的m5C修饰能调控tRF的产生。tRNA片段（tRFs）是一类新发现的小RNA，由tRNA断裂产生，根据其是否包含5’端或3’端，tRFs可以分为5’tRF和3’tRF。tRFs功能十分重要，3’tRF能抑制转座子的表达，从而维持基因组稳定性，而5’tRF被发现通过抑制蛋白翻译参与逆境响应。

研究人员通过CRISPR技术构建Tet2^-/-细胞系，RNA-seq结果表明TET2的缺失会引起tRFs特别是3’tRF的异常表达，表明m⁵C和hm⁵C修饰的平衡对于tRFs这一重要小RNA的调控至关重要 （图2） 。

图2. Tet2^-/-细胞系中tRFs表达情况

基于上述结果， 研究人员提出了TET2蛋白通过调节tRNA上m⁵C和hm⁵C修饰平衡，进而调控tRNA片段产生的分子机理。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41594-020-00526-w

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