面对流感疫苗的紧缺，谈一谈新一代“重组四价疫苗”

2020-11-25 一节生姜

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欧洲最新批准的“重组四价流感疫苗”，效果如何？

近日，欧盟委员会批准了赛诺菲巴斯德的“重组四价流感疫苗”，疫苗将在欧盟27个成员国及英国、挪威、冰岛和列支敦士登上市，用于18岁及以上成人的流感预防。

这是一款新一代流感疫苗，是全球首个且唯一获批的重组四价流感疫苗。该疫苗在欧洲获批商品名为Supemtek®。此前，该疫苗已经在美国获批，商品名为Flublok Quadrivalent®。

目前欧洲新冠疫情严重，而每年的流感季节又已经开始，对于暴露在 “新冠＋流感”双重打击的欧洲大陆，这无疑是一个极好的消息。

流感由流感病毒所导致，目前有四种流感病毒（甲、乙、丙、丁型流感病毒），由于甲流病毒上有18种不同的H抗原和11种N抗原，甲流又可以细分为很多种亚型（理论上18*11=198种），如2009年大规模流行的H1N1，就是其中一种亚型。

图：流感病毒结构示意图（图片来自CDC)

季节性流感主要由甲流和乙流所导致，目前所知的在全球所发生过的大规模流感疫情，都是由甲流所导致。重组四价流感疫苗里，有两种甲型流感抗原（ H1N1，H3N2 ），还有两种乙型流感抗原。

这款新一代的流感疫苗，效果到底如何呢？

此次欧盟的批准基于两项III期随机对照试验数据, 结果证实了新一代重组四价流感疫苗的安全性、免疫原性和有效性，共纳入一万多名受试者 [1, 2]。

在一项临床3/4期的试验中[2]，总共入组了9003名50岁以上的志愿者，分别接受重组四价流感疫苗和标准剂量的鸡胚灭活疫苗，比较两组志愿者在接种疫苗14天后至流感季结束之间的流感发生率。研究结果表明，标准剂量的鸡胚灭活疫苗组有3.2%人感染流感，而重组四价流感疫苗组只有2.2%，所以，在50岁及以上成人中，与标准剂量四价流感疫苗相比，重组四价流感疫苗有更高的保护能力，能将患流感的风险进一步降低30%！[2]

重组四价流感疫苗的4个优点

比传统的鸡胚疫苗有更稳定的免疫性

由于流感病毒在不停突变，每年需要由世界卫生组织（WHO）对各国流感监测数据进行分析之后，预测出将要流行的毒株，再由疫苗企业生产出相应的疫苗。但是，由于传统的灭活流感疫苗需要先使用鸡胚来培养病毒，在培养的过程中，病毒可能就会发生改变（“适应性突变”），导致最后生产出来的疫苗与预期的毒株不能准确地达到基因匹配，出现免疫原性的改变，降低疫苗的免疫保护能力。

重组四价流感疫苗使用基因工程通过细胞生产，不需要培养病毒，可以避免病毒在鸡胚中的适应性突变，因此可以精准地生产出所需的疫苗。

能够更好地降低甲流感染风险

重组四价流感疫苗内，每种病毒株的蛋白抗原含量为45微克，这是标准剂量四价苗的3倍。临床试验结果表明，在50岁及以上成人中，重组四价流感疫苗对甲型流感风险的降低非常明显，达到36% [2]。

图：与标准剂量四价疫苗相比，重组四价流感疫苗对甲型流感风险的降低非常明显 [2]

一项在香港进行的临床试验比较了不同流感疫苗的效果[3]。与标准剂量四价流感疫苗相比，重组四价流感疫苗接种后能诱导产生高的抗体滴度，尤其是针对H3N2亚型病毒的抗体。这说明重组四价流感疫苗对H3N2亚型病毒预防会更好。

历史上数次已知的流感大流行，都是由甲流所导致，所以对于甲流的预防，就显得格外重要。

生产更加快速灵活

重组四价流感疫苗是全球首个也是目前唯一获批的重组流感疫苗，与传统鸡胚疫苗6-7个月的生产周期相比，利用重组技术生产流感疫苗，能减少对鸡蛋的依赖，进一步缩短生产周期，可灵活应对流感疫苗需求的波动性。

注射部位的疼痛发生率明显减少

注射疫苗之后，部分人在注射部位会出现疼痛。临床研究表明，虽然重组四价流感疫苗还是会出现疼痛，但是出现的比例明显低于之前的常规四价流感苗[2]。

为什么需要打流感疫苗？

如果说新冠是百年一遇的疫情，那流感就是每年都会有的疫情。

如今的新冠在全球已经流行了快一年，确诊人数近6千万，死亡136万，但是，每年全球也有约5450万人感染流感，导致946万人住院治疗，14万人死亡 [4]。流感不只带来呼吸道并发症，最新数据显示，在感染流感后的一周内，患者急性心梗的风险可以增加10倍，中风风险增加达8倍 [5]。

2019年，发表于《柳叶刀》上的一项研究表明，中风是中国人群过早死亡的第一大原因，缺血性心脏病（包括急性心梗）是第二大原因 [6]。随着年龄的增加，中风和心脏病死亡的风险也加大，所以高龄人士是接种流感疫苗的重点人群。

每年到底有多少死亡是与流感直接和间接有关的？可能谁也无法搞清！但是，有一个事情却是清楚的：必须注射流感疫苗，预防流感。

但是，有数据表明，中国流感疫苗接种率不足2% [7]。不仅如此，对中国医务人员调查发现，流感疫苗接种率也非常低，只有5.4%~ 15%，远远低于其他国家46.7%的平均接种率[8]。

没有接种流感疫苗的医务人员，每年流感发病率为18.7%，是一般健康成人的3.4倍，如果再带病坚持工作，会增加医院院内和社区传播流感的风险。

面对今年的新冠疫情，流感疫苗的接种更为重要，因为流感和新冠的共感染会导致严重的症状。北京医院呼吸科教授、大内科主任孙铁英曾在援鄂一线的临床案例中观察到，50例重症新冠患者中就18例同时感染流感。

一份广州第八人民医院的数据表明，与感染H1N1流感病毒相比，新冠肺炎患者进入重症监护病房（ICU）的比例会高一点，不过差别并不明显。但是，如果出现H1N1和新冠的共感染，则进入ICU的比例显著增加，是H1N1单独感染的3.78倍 [9]。

在沙特阿拉伯，也有一个对新冠和流感共感染的研究。在这个研究中，有6个ICU患者出现新冠病毒和H1N1共感染，其中5个都去世了[10]。

正是因为对“流感＋新冠”双重感染的担心，目前各国的卫生部门都在积极推动流感疫苗接种计划。10月14日，德国联邦卫生部长施潘在新闻发布会上表示，德国卫生部已采购了2600万剂流感疫苗，比标准供应量多600万剂，呼吁民众接种流感疫苗。

流感年年有，今年缺疫苗

在南半球的澳大利亚，冬季流感季节已经过去，但是对全国1100名医生的调查发现，有半数诊所没有获得充足的流感疫苗。

在中国，根据中国新闻网所引用的国家卫健委副主任李斌的表述，截止11月9日，全国已经接种流感疫苗2500万剂。这个局面，与往年大不一样。

每年全国的流感疫苗供应量是3000万剂左右，但是中国疾控中心主任冯子健在2018 年透露，全国流感疫苗每年有 20% 报废，表明有供过于求的问题。

供应全国的疫苗，需要事先获得中国食品药品检定研究院的签发。预料到今年需求比较大，有数据表明，在今7～9月，中检院签发的流感疫苗已经有3300万剂，超过了往年全年的水平。但即便如此，还是出现“一苗难求”的现象。

根据界面新闻的报道，北京某医院提前公布了10月份预约接种疫苗的时间，但是时间一到，预约马上就被抢光，网友抢疫苗的号都抢出了过年特供茅台的感觉。因为有需求，于是有黄牛，消费者爆出的黄牛价格是，“10月份一针398元，11月份的329元”。在微博上，有网友表示，从9月份就开始预约接种疫苗，到了11月份才打上。

不仅中国缺流感疫苗，全世界都缺。赛诺菲巴斯德平均每年生产2亿剂流感疫苗，相当于全球40%的供应量。为了应对今年的疫情，赛诺菲巴斯德已经把产能提高了20%，达到2.5亿剂。

为什么不能加大疫苗生产量，满足需求呢？前面讲到，常规的流感疫苗生产使用鸡胚，生产周期比较长，至少需要6～7个月，一但发现供不应求，再增加整产能，就赶不上流感季使用了。疫苗只能当年使用，一般不适用于预防第二年的流感毒株。

相对来说，重组疫苗的生产周期短，可以相对灵活地增加产能。问题来了：如今这款新一代的重组四价流感疫苗，能不能解得了“一苗难求”的近渴呢？

目前该重组疫苗还未在中国获得批准。从预防流感的角度来看，国内的朋友想要等待这款新疫苗，考虑到一些客观因素，短期之内可能略有难度，所以应该着眼于现有的疫苗，先把这个流感季对付过去。

但是，吃着碗里，并不妨碍看着锅里，流感每年都会来，全世界的流感会同步，希望在不久的将来，国内的流感疫苗，也与欧美能同步。

参考文献

1. Dunkle, L.M., et al., Randomized Comparison of Immunogenicity and Safety of Quadrivalent Recombinant Versus Inactivated Influenza Vaccine in Healthy Adults 18–49 Years of Age. The Journal ofInfectious Diseases, 2017. 216(10): p. 1219-1226.

2. Dunkle, L.M., et al., Efficacy of Recombinant Influenza Vaccine in Adults 50 Years of Age or Older. New England Journal of Medicine, 2017. 376(25): p. 2427-2436.

3. Cowling, B.J., et al., Comparative Immunogenicity of Several Enhanced Influenza Vaccine Options for Older Adults: A Randomized, Controlled Trial. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 2020. 71(7): p. 1704-1714.

4. Troeger, C.E., et al., Mortality, morbidity, andhospitalisations due to influenza lower respiratory tract infections, 2017: ananalysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet Respiratory Medicine, 2019. 7(1): p. 69-89.

5. Warren-Gash, C., et al., Laboratory-confirmedrespiratory infections as triggers for acute myocardial infarction and stroke: a self-controlled case series analysis of national linked datasets from Scotland. European Respiratory Journal, 2018. 51(3): p. 1701794.

6. Zhou, M., et al., Mortality, morbidity, and riskfactors in China and its provinces, 1990－2017: a systematic analysisfor the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet, 2019. 394(10204): p.1145-1158.

7. Yang, J., et al., Seasonal influenza vaccination in China: Landscape of diverse regional reimbursement policy, and budget impactanalysis. Vaccine, 2016. 34(47): p. 5724-5735.

8. 宋小磊, et al., 医务人员接种流感疫苗及影响因素综述. 中国疫苗和免疫, 2016. 22(1):p. 94-98.

9. Zheng, J., et al., Clinical features, severity andoutcome of adult inpatients with single and dual infections with influenza A(H1N1) and SARS-CoV-2: a retrospective study in China. Authorea Preprints,2020.
10. Marín-Hernández, D., R.E. Schwartz,and D.F. Nixon, Epidemiological evidence for association between higherinfluenza vaccine uptake in the elderly and lower COVID-19 deaths in Italy.Journal of Medical Virology, 2020.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）