强生戈利木单抗降低胰岛素使用量，糖尿病药物研发新方向

11月19日，新英格兰杂志（NEJM）发布强生戈利木单抗（golimumab）1型糖尿病II期临床试验文章。II期临床试验结果显示，对比安慰剂组，戈力木单抗可显著降低患者胰岛素使用量，说明应用戈力木单抗可促使患者体内产生更多的内源性胰岛素。

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其特征是胰岛B细胞逐渐丧失，导致终生依赖胰岛素治疗。全球超过1300万人受到1型糖尿病的影响，发病率每年以3%到4%的速度增长。即使有了重要的技术和药物进步，1型糖尿病患者实现代谢控制仍然具有挑战性和局限性，预防或延缓β细胞丢失将大有裨益。

戈利木单抗是一种肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂，于2013年获美国FDA批准上市，戈利木单抗2019年销售额为21.9亿美元，相比2018年上升5%，其中美国2019年销售额11.6亿美元，约占全球销量的53%，2018-19年销量上升10.2%，美国专利到期时间为2024年。

戈利木单抗目前开发有两种剂型：皮下注射剂型SIMPONI®，治疗患有中重度类风湿性关节炎、活动性银屑病关节炎、活动性强直性脊柱炎或中度活动期至重度活动期溃疡性结肠炎的成年患者；静脉注射剂型SIMPONIARIA®（golimumab），用于成人中重度类风湿性关节炎、活动性银屑病关节炎或活动性强直性脊柱炎的静脉注射治疗。

本次公布的II期临床为多中心、安慰剂对照、双盲、平行试验，受试者为确诊1型糖尿病的儿童和青少年（年龄范围，6至21岁），共84人。试验组和安慰剂组的受试者分配比例为2：1，实验组56名受试者接受皮下注射戈利木单抗，安慰剂组28名受试者给与安慰剂皮下注射，试验周期为52周。

主要终点：52周内源性胰岛素生成量，评估依据：根据52周4小时混合膳食耐受试验（MMTT）计算的C肽AUC（曲线下面积）。膳食耐受试验（MTT）刺激的4小时C肽AUC是4小时内C肽水平-时间曲线下的平均面积除以混合膳食耐受试验后的持续时间。

次要终点包括胰岛素的使用量、糖化血红蛋白水平、低血糖事件的次数、空腹胰岛素原与C肽比率随时间的变化以及反应情况。

第52周时，戈利木单抗组4小时C肽AUC的平均值（0.64±0.42pmol/ml）和安慰剂组（0.43±0.39pmol/ml）之间存在显著差异，P<0.001。戈利木单抗组和安慰剂组血糖控制均良好，两组间糖化血红蛋白水平无显著差异。戈利木单抗组胰岛素使用量低于安慰剂组。

戈利木单抗组43%受试者和安慰剂组7%的受试者中观察到部分缓解反应，具有统计学意义。部分缓解反应定义为定义为胰岛素剂量-调整后糖化血红蛋白水平评分≤9，以糖化血红蛋白水平加上胰岛素剂量*4计算。

戈利木单抗并非首个开展糖尿病临床的免疫抑制剂，2013年礼来预付MacroGenics公司4200万美元获得I型糖尿病药物抗CD3抗体teplizumab。但在之后开展的一项III期试验中，独立监察委员会得出结论称，teplizumab未能达到疗效目标，之后礼来中止并放弃进一步开发teplizumab。

此外，抗CD3单抗Otelixizumab、罗氏利妥昔单抗都曾进行1型糖尿病临床研究。

礼来和信达联合开发的PD-1重磅药——信迪利单抗在今年10月被文献报道出现现免疫相关性糖尿病，或是因为信迪利单抗通过结合PD-1并阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，解除免疫抑制效应，促使免疫细胞对胰岛B细胞产生损害所致。

综上，免疫细胞在胰岛B细胞的损害中起到关键作用，糖尿病在目前的认知中是不可治愈的疾病，随着科学研究和医疗技术的进一步发展，未来找到阻止胰岛细胞损害或修复的关键方法也许能够实现。而在终极目标实现的道路上，免疫抑制或成糖尿病药物研发的新方向。

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