AHA 2020丨荟萃分析明确降底LDL-C最有效方案

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的关键致病因素，是医学领域的重点研究和关注对象。近年来血脂领域不断有新的重大进展，血脂管理策略和理念持续更新。中国医学科学院阜外医院宋光远教授针对本届AHA 2020会议上血脂领域最新研究或分析结果，明确了降脂治疗在老年患者中的获益、各种非他汀类降脂药物降低LDL-C的相对疗效以及依洛尤单抗对ACS患者早期Lp(a)水平的影响。

1、老年患者降低LDL-C可获得与较年轻患者至少相同的心血管事件降低获益

在老年人中降低LDL-C的临床益处仍存在争议。研究者在Medline数据库中搜索最新证据（2015年-2020年），综合分析≥75岁患者中，LDL-C每降低1 mmol/L对主要血管事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中或冠脉血运重建组成的复合终点）风险的影响。共纳入29项试验244,090例患者，其中21,492例（8.8％）为老年人，他汀类药物试验11,750例，依折麦布试验6209例，PCSK9抑制剂试验（包括FOURIER研究）3533例。中位随访2.2-6.0年发现，LDL-C每降低1 mmol/L使老年患者主要血管事件风险显著降低26％（RR 0.74，P=0.002），至少与非老年患者效果相同（RR 0.85；P交互作用= 0.24）。在老年人中，他汀类药物（0.81）和非他汀类药物治疗（0.67；P交互作用=0.60）的RR相似。复合终点各个组分也均观察到LDL-C降低在老年人中的获益，包括心血管死亡（RR 0.85，P=0.045）、心肌梗死（RR 0.80，P=0.001）、卒中（RR 0.71，P=0.001）和冠脉血运重建（RR 0.78，P=0.017）。该分析证实，与较年轻患者一样，在≥75岁患者中降脂疗法可以有效降低心血管事件。

2、荟萃分析：他汀基础上联合非他汀类药物，依洛尤单抗带来最大LDL-C降幅

很多高胆固醇血症和/或心血管疾病患者单用他汀（或他汀不耐受）不能实现足够的LDL-C降低。越来越多的临床指南推荐更低的LDL-C水平对患者有益。研究者开展网络荟萃分析（NMA）评估他汀联合非他汀类药物降脂治疗（LLT）降低LDL-C的相对疗效。对截至2020年5月的随机对照临床试验进行系统评估，共纳入48项研究，包括在中、高强度他汀（或他汀不耐受性患者中较低强度他汀/无他汀）基础上联合阿利西尤单抗、bempedoic acid、依洛尤单抗、依折麦布或inclisiran治疗持续时间≥12周的研究。结果显示，12周时，与安慰剂相比，所有非他汀类药物LLT均较安慰剂相对基线显著降低LDL-C。其中依洛尤单抗带来最大幅度的LDL-C降低，达64.68%，降幅大于阿利西尤单抗较低/替代剂量、bempedoic acid±依折麦布、依折麦布和inclisiran所带来的LDL-C降低（图1）。亚组分析显示，有他汀背景治疗的患者，依洛尤单抗同样带来最大LDL-C降幅（65.44%，图2），在他汀类药物不耐受亚组中也观察到一致结果。该研究证实，所有研究药物均降低LDL-C，但是在他汀基础上加用PCSK9抑制剂依洛尤单抗是降低LDL-C最有效的一种LLT方案。研究者指出，对最大耐受他汀治疗下LDL-C未得到充分控制的极高危患者应考虑应用最有效的PCSK9抑制剂给药策略。

图1. 依洛尤单抗LDL-C降幅最大

图2. 有他汀背景治疗的患者中依洛尤单抗带来最大LDL-C降幅

3、EVACS研究：依洛尤单抗抑制NSTEMI患者Lp（a）急性升高 

脂蛋白a[Lp(a)]水平升高与冠心病风险增加相关。小规模研究显示急性冠脉综合征（ACS）后可观察到Lp(a)水平升高。在稳定性冠心病患者中，PCSK9抑制剂可降低Lp(a)水平，但其在ACS早期阶段的作用尚未可知。EVACS研究中56例肌钙蛋白Ⅰ＞5 ng/ml的非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者被随机分配接受安慰剂（27例）或依洛尤单抗（29例）治疗，在入选时给予研究药物前及第30天时检测血清Lp(a)。散点图结果显示，对基线Lp(a)＜5 nmol/L（既往所述最佳水平）的患者，两组30天时Lp(a)水平均未升高；对基线Lp(a)≥75 nmol/L的患者，安慰剂组30天时Lp(a)水平从基线176.5 nmol/L升高至30天时的266 nmol/L（P=0.02），而依洛尤单抗组Lp(a)水平无显著增加（基线142 nmol/L，30天时137 nmol/L，P=NS）。两组基线时Lp(a)水平无显著差异，30天时安慰剂组显著高于依洛尤单抗组（P=0.02，图3-4）。该结果提示，对基线Lp(a)≥75 nmol/L的患者，早期给予依洛尤单抗可以预防ACS/NSTEMI后的Lp(a)急性升高。

图3. 基线≥75 nmol/L的患者依洛尤单抗组和安慰剂组的Lp(a)水平变化

图4. 基线≥75 nmol/L的患者30天时的Lp(a)水平

简评

非他汀类药物（包括依洛尤单抗）的临床研究不断推动血脂领域迈向新的台阶，为胆固醇理论和LDL-C目标值的变迁提供了至关重要的证据。无论他汀类药物或非他汀类药物，同样的LDL-C绝对降低可带来相似的心血管风险降低获益，因此降低LDL-C的有效性是降脂药物获益多少的关键指标。

荟萃分析显示，他汀类药物基础上加用非他汀类药物，依洛尤单抗的LDL-C降幅拨得头筹，这进一步增强了我们临床应用依洛尤单抗为患者尤其超高危患者带来更多心血管获益的信心。另外值得一提的是，老年患者降低LDL-C的心血管获益与较年轻患者至少相同，因此有必要增强对降脂疗法（包括非他汀类药物降脂）在老年人中的推荐。

LDL-C水平升高与ACS发作和ACS后早期不良缺血性事件风险升高相关。然而高强度他汀治疗4周通常不能使LDL-C水平达到ESC和AHA/ACC对ACS患者二级预防的推荐。PCSK9抑制剂为ACS患者降低LDL-C提供了一个迅速、有效的选择。EVOPACS研究已经证实，对于LDL-C水平升高的ACS患者，在他汀治疗基础上院内开始加用依洛尤单抗治疗8周可以使90%以上（安慰剂组11%）患者达到最新ESC/EAS血脂异常指南推荐的LDL-C目标水平（LDL-C＜1.4 mmol/L），且安全性和耐受性良好。

同样在ACS患者中开展的EVACS研究，虽然规模小，但提供了新的重要依据，依洛尤单抗不仅显著降低LDL-C水平，同时明显降低致动脉粥样硬化的non-HDL和apoB水平，并可预防ACS/NSTEMI后的Lp(a)急性升高，进一步丰富了依洛尤单抗在稳定性ASCVD之外用于ACS急性期获益的证据，为临床应用提供了更多有价值的信息。