贝里尼试验发布：多发性骨髓瘤迎来精准治疗时代

10月29日，备受业内关注的贝里尼（BELLINI）试验结果，在国际知名学术期刊《柳叶刀肿瘤学》杂志发布。这是世界上第一个使用维耐托克（Venetoclax）联合万珂（Bortezomib）和地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的随机双盲多中心三期临床试验。

多发性骨髓瘤是一种浆细胞肿瘤，原因是某一群浆细胞发生突变，不受限制的增殖。因为浆细胞是体内产生免疫球蛋白的细胞，所以同时伴随这血液内大量球蛋白的累积。患者可以表现为贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等等。因为肿瘤细胞对骨骼的破坏，骨骼疼痛是最常见的症状，病人可以出现多部位的骨折。因为产生大量的病态球蛋白影响人体正常免疫，所以感染是病人的第一大死因。此外因为大量球蛋白和淀粉沉积造成的肾功能损害是第二大死因。

多发性骨髓瘤的传统治疗是以化疗为主，其他还有免疫调节剂、蛋白酶抑制剂和单克隆抗体。化疗诱导缓解可以考虑造血干细胞移植。虽然通过治疗，很多病人的病情可以长期缓解，但长期来说大多数病人都免不了复发。对复发患者的治疗需要新的药物。

贝里尼试验中的核心药维耐托克是BCL-2抑制剂。BCL-2掌管人体细胞的凋亡。所谓凋亡是人体大多数细胞的正常归宿，与收到各种伤害的坏死不同的是，这样的消亡是受基因控制，在人体的新陈代谢计划中的。而肿瘤细胞的一大特点就是不能凋亡，其中就有BCL-2的功劳。维耐托克通过抑制BCL-2，重新启动肿瘤细胞的凋亡机制。而添加万珂和地塞米松，则是因为在前期临床试验中，发现这样的联合可以增加维耐托克的效果。

贝里尼试验在全世界16个国家的90家医院开展，从2016到2017年历时15个月完成，共纳入291名复发性难治性多发性骨髓瘤患者。结果显示：治疗组的中位无进展生存期为22.4个月，而对照组为11.5个月，治疗组是对照组的将近两倍。安全性方面：白细胞减少、血小板减少、贫血、肺炎等常见轻度不良反应治疗组更加常见，严重不良反应两组间则无明显差异。

比较诡异的是对致死性不良反应以及死亡率的分析，显示治疗组的总体生存率比对照组差，共有11例患者的致死性感染被认为和维耐托克治疗有关，而对照组没有治疗相关的致死事件。

为了搞清楚无进展生存期和死亡率之间的矛盾，研究者们着手从药物机理进行分析，结果显示：治疗组的收益主要是来自于携带t（11；14）转位或BCL-2高表达的患者，而对于没有这两个特征的患者，维耐托克的免疫抑制作用带来的感染风险盖过了益处，所以导致了死亡率增加。分析无进展生存和生存率的曲线也可以看出，无进展生存期的优势是从治疗第9个月开始显现，而生存率则是在治疗初期就出现了差异，符合治疗相关感染风险增加的趋势。

而将t（11；14）转为或BCL-2高表达的患者单独拿出来分析，结果显示维耐托克的疗效更加明显。

因此，贝里尼试验结果提示，维耐托克联合万珂和地塞米松治疗可能更适合某些有着特征性的基因表型的患者。在治疗前对患者进行精准的基因分析有可能取得更好的疗效。多发性骨髓瘤的治疗率先步入了精准医疗的时代。