AIMed|挑战岁月神偷——攻克阿尔茨海默症到底有多难？

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自100多年前世界上第一例阿尔茨海默症患者被发现以来，科学家们从未停止过对其发病机制的探索和治疗药物的研发。

一、阿尔茨海默症是什么？

阿尔茨海默症（AD）是一种起病隐匿的神经退行性疾病，病情会随着时间延长不断恶化。患者认知能力会逐步下降，行为能力不断衰退，记忆丢失，影响其正常生活；同时，患者需要接受长期全面的照料，给家庭和社会带来沉重的经济负担。

根据国际AD协会发布的《2019年世界阿尔茨海默症报告》，2019年全球有超过5000万人患有痴呆症，到2050年，数量将增加到1.52亿。AD占痴呆症的大部分，因此该领域迫切需要新药来减缓疾病的进展。中国疾控中心慢性非传染性疾病预防控制中心党组书记李志新此前在国家卫健委发布会上指出，中国老年期痴呆症患病率约为5.56%，据此估算，目前中国老年期痴呆症患者约为900多万，预计至2050年，这一数字将超过4000万，其中约60%为阿尔茨海默症。

目前在全球范围内，仅有6种抗AD药物获FDA批准上市（他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、盐酸美金刚、多奈哌齐+美金刚复方制剂）。

为了攻克AD，从1998年起至今，全球累计投入超过6000亿美元的研发费用。包括辉瑞、礼来、罗氏、默沙东、阿斯利康、默克等知名制药公司，均在AD药物研究中投入过巨额资金，但均宣布失败或者不得不终止研究。

渤健公司的Aducanumab是基于β淀粉样蛋白（Aβ）沉积假说来进行研发的。Aducanumab(BIIB037)是一种靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体，它能有选择性地与患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，减少β淀粉样蛋白的堆积，进而减缓疾病进展。

然而，目前的治疗靶点(如利伐斯的明、加兰他敏和多奈哌齐)都是间接的，没有一个被认为与AD的发展有直接的因果关系。所有这些药物都只是对症治疗，没有一种能够阻止或者延缓AD病情的进展。

但Aducanumab的临床试验结果并不理想。美国FDA批准药物通常要求有两个有支撑性证据的有效研究，而Aducanumab药物的两个III期试验仅有一个显示出积极的结果。2019年3月，两个III期临床试验和一个重要的Ib期临床试验被按下暂停键。

二、为什么阿尔茨海默症的新药研发如此困难重重？

01 发病机制不确定

发现AD的潜在机制和寻找能够阻止导致神经元破坏的致病步骤的药物是一个非常漫长且耗资巨大的过程。至今人们对 AD 的发病原因和具体机制尚不完全清楚，目前药物研发都是基于各种假说理论开展的，包括大脑β淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等等。

在过往的主流理论中，AD的根源是β淀粉样蛋白沉积。该观点的形成基于以下过程：Tau蛋白过度磷酸化引起人脑皮质和边缘区的淀粉样β (Aβ)斑块的细胞外聚集和细胞内神经原纤维缠结的形成，导致突触损伤和反应性氧化应激增加，进而导致斑块区域周围的小胶质细胞浸润。Aβ斑块激活小胶质细胞上的Toll样受体，导致小胶质细胞活化和促炎细胞因子和趋化因子的分泌。小胶质细胞被蛋白质积累激活，蛋白质积累作为病理触发，迁移并启动免疫级联应答反应，引起神经炎症，并诱导产生Tau蛋白纤维缠结，最终导致神经元死亡，反映为影像学上的脑萎缩。

基于以上理论，大多数阿尔茨海默病的治疗方法侧重于降低Aβ和Tau蛋白磷酸化水平，Aβ和Tau蛋白磷酸化水平升高是早期和晚期阿尔茨海默病的广泛神经退行性过程。目前已经有几种药物开展了研究，并已进入一期、二期和三期临床试验。

在今年的AD协会国际会议上，来自美国抗AD组织的分析显示：尽管“减员率”很高，但靶向淀粉样蛋白的药物在AD晚期临床试验的32个候选药物中仍占13个，约占40%，比例和前一年差不多。剩下的19种药物在研究思路上，从靶向Tau蛋白的尝试到混合使用其他药物，目的是保护神经元不退化，阻断与痴呆症相关的炎症和代谢过程。

多年来，研究人员集中精力研究AD在大脑中可见的生理现象，即细胞外淀粉样斑块和细胞内Tau蛋白缠结，但许多旨在溶解淀粉样斑块的治疗方法在临床试验中失败，未能为AD患者带来真正的福音。

β淀粉样蛋白沉积假说的批评者指出，许多没有患阿尔茨海默症的人的大脑被证明在死后也含有斑块。而这些异样淀粉样蛋白沉积的存在，符合微生物感染论。事实上，微生物感染论并不是淀粉样蛋白理论的替代，而更像是对Aβ斑块过度产生的一个补充解释。德国的Alison Abbott于11月4日在Nature新闻版撰文指出：Aβ原本是帮助保护大脑抵抗外来感染的英雄；在抵抗感染的过程中，Aβ过度表达而成为难以清除且导致AD的Aβ斑块。

而越来越多的研究证据表明，脑-肠-微生物群轴紊乱会引起大脑感染。肠道微生物群成分的改变可诱发肠道屏障的渗透性增加，细菌或其产物可以从胃肠道和口鼻腔转移到中枢神经系统，尤其是在老年人群体中，免疫活化导致全身炎症，进而损害血脑屏障，促进神经炎症、神经损伤，并最终导致神经退化[2]。肠道微生物群组成的调节可作为阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。

国家药品监督管理局在2019年11月有条件批准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）的上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。这一由中国企业研发的首个靶向脑肠轴的阿尔茨海默症新药已于近日正式启动国际多中心III期临床试验的患者入组工作，第一例患者筛选目前已顺利完成，预计将在2025年完成。“九期一”科研团队的研发逻辑背后，正是对阿尔茨海默症的发病机理的全新认识：肠道菌群紊乱所诱发的神经炎症是阿尔茨海默症的重要发病机制。

02 药物体内稳定性不足

药物治疗失败的另一个主要原因是药物的理化性质不满足发挥药效的要求(如疏水性)、生物膜的不利吸收、不利的药代动力学参数(如血浆代谢过快)、药物的不稳定性(氧化、水解或光解)和对组织的毒性(肝毒性、神经毒性或肾毒性)等。

许多可用的药物在穿过血脑屏障时会失去效力，使得在大脑中的生物利用度大大降低。此外，血脑屏障还对药物疗效和耐受性产生负面影响，因为需要大剂量药物才能达到大脑中最低有效浓度以上的水平。

以纳米平台或纳米装置形式使用药物可改善药物的药代动力学和药效学性质，并降低药物毒性。纳米医学发展的一个重要方面是药物的输送和药物在疾病部位的控释释放。因此，通过整合基于纳米技术的药物输送系统，可用于在血脑屏障中运输活性分子,从而降低毒性并提高治疗效果[3]。这在很大程度上是一项吃力不讨好的任务，有超过200个失败的项目，但仍有许多项目在被放弃之前进入了昂贵的III期测试阶段。

人类攻克阿尔茨海默症这一疾病还有很长的路要走，但庆幸的是，我们对阿尔茨海默症的认识正在与日俱增，研究和发现也在不断进步。

在探索的过程中，我们能够做的不仅仅是等待有效疗法的出现，坚持健康生活方式，关注大脑健康和精神状态，努力降低AD的发病风险，是每个人的责任。

同时，对待阿尔茨海默症患者，我们应摒弃那些消极悲观的观念，就像2020年世界阿尔茨海默症月主题所写——“从容面对，不再回避”， 把关爱阿尔茨海默症患者化为行动的自觉，让患者继续享受有品质、有尊严的生活。

参考文献：

[1] Tiwari S, Atluri V, Kaushik A, Yndart A, Nair M. Alzheimer's disease: pathogenesis, diagnostics, and therapeutics. Int J Nanomedicine. 2019 Jul 19; 14:5541-5554.

[2] Kowalski K, Mulak A. Brain-Gut-Microbiota Axis in Alzheimer's Disease. J Neurogastroenterol Motil. 2019 Jan 31;25(1):48-60.

[3] Hsiao IL, Hsieh YK, Chuang CY, Wang CF, Huang YJ. Effects of silver nanoparticles on the interactions of neuron-and glia-like cells: toxicity, uptake mechanisms, and lysosomal tracking. Environ Toxicol. 2017;32(6):1742–1753. 

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作者：叶嘉薇