特朗普大加赞赏的抗体鸡尾酒疗法,究竟有多神奇?

2020
11/25

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一节生姜
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/导读

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11月9日,FDA给予礼来公司的单抗“紧急使用授权”,作为轻、中度新冠肺炎的治疗。


针对新冠病毒感染的抗体鸡尾酒疗法,伴随着特朗普快速的恢复而受到热议。“鸡尾酒疗法”原指“高效抗逆转录病毒治疗”,意在通过联合使用三种或更多的抗病毒药物治疗艾滋病,以减少单一用药带来的抗药性。特朗普在10月2日被确诊感染新冠病毒后,接受了美国再生元制药公司(REGENERON)的两种单克隆抗体组合治疗,这种名为REGN-COV2的药物由单克隆抗体REGN10933和REGN10987组成。

那么,抗体鸡尾酒疗法究竟是一种怎样的治疗方法?它的治疗效果如何?能否进行普及?


2020年9月9日,上海健康医学院特检实验室主任许洋教授《Science》杂志网站e-letter栏目上发表了关于抗体鸡尾酒疗法在控制COVID-19发生和发展中的重要性的评论;9月30日,许洋教授作为通讯作者在《Molecular Therapy》杂志发表了新冠肺炎最新靶向治疗的述评文章,通过联合2种或者2种以上的抗新冠病毒RBD抗体来有效治疗COVID-19。基于对鸡尾酒疗法的密切关注,许洋教授指出,对于免疫系统功能低下的患者可以采用抗体鸡尾酒疗法,这为第二波疫情爆发期的关键防控以及新冠肺炎的最新治疗方案提供了依据。美国宾夕法尼亚大学医学院研究副教授张洪涛也在此次讲座上发表了对鸡尾酒疗法的观点。张洪涛教授长期研究靶向药物在癌症及免疫疾病中的治疗。


讲座大纲


1

新冠重症与免疫功能相关

2

防治关键在于阻断ACE2结合

3

抗体治疗及鸡尾酒疗法的意义

4

  警惕大流行信号的出现

5

张洪涛教授观点

新冠重症或与病毒感染剂量有关,单抗治疗可以最大限度降低感染初期的病毒数量

O 戴口罩对新冠防控至关重要

O 鸡尾酒疗法或可更好应对病毒突变

O “三早” 是重要防控策略

6

   问答环节

   O 新冠和H1N1并发;H1N1疫苗;中国人适合接种哪种疫苗;口罩还管不管用;细胞免疫疗法;群体免疫


主要观点

✦ 新冠病毒感染剂量和感染后的患病严重程度直接相关。感染剂量低,后面的症状就比较轻。感染的剂量高,后面的症状就比较重。


✦ 为避免因病毒突变造成的单一抗体治疗的失效,使用两个或以上抗体鸡尾酒疗法就可以对新冠感染进行有效治疗。


✦ 大流行有两大信号,一大信号是流感病毒感染,例如致死性病毒H1N1的出现是个信号;另外一个信号就是院内传染和医护人员的死亡。


✦ 医护人员是否能得到好的保护,疫苗的研制和戴口罩是控制大流行的三大关键因素。


✦ 导致新冠病毒感染重症的机理一直没有被搞清楚,可能是大流行无法控制的主要原因之一。



1

新冠重症与免疫功能相关


首先,我们要了解新冠病毒是怎么感染人体的?研究发现,新冠病毒主要是通过与ACE2(血管紧张素转换酶2)受体结合,进入细胞,然后在细胞内进行合成、组装以及释放,感染过程就是这样一个反复的循环。


受到感染后,为什么有些人症状很轻,有些人却发展成重症甚至死亡呢?这主要与免疫功能有关。


我们的研究团队很早就把免疫与新冠联系起来了。众所周知,年龄是COVID-19死亡的主要因素,但我们往下研究,发现其实跟年龄更有关系的是免疫细胞功能。


我们从收集的1万多健康人的数据中发现:随着年龄的增长,正常汉族人的CD3、CD4、CD8、以及CD19淋巴细胞水平均呈现下降的趋势。


图1 不同年龄段人群的淋巴细胞数量


在表格(图1)中可以看出,CD3淋巴细胞(免疫细胞)的数量会随着年龄的增加而降低。年龄超过80岁的人,与20岁的人相比,他的CD3淋巴细胞的数量会减少了一半——这是非常重要的一个现象。


COVID-19的免疫特征主要体现在(图2)第一,T淋巴细胞的减少,特别是重症病人;第二,是特异性抗体的水平,这两项特征是非常重要的。北京协和医院在武汉重症病人的抢救过程中,发现有3位新冠重症患者出现了凝血功能异常、抗磷脂抗体和多发性栓塞的现象。(抗磷脂抗体,即自身免疫性抗体,它的出现会带来凝血因子的过度激活,造成血栓风险增加。)这一发现在新英格兰杂志首次发表:这种自身免疫性的抗体被发现,可以直接关联到重症。


图2  COVID-19病毒感染临床免疫表现


另外的一些特征,包括噬酸细胞,NK细胞的指标,总体来说这些指标都是呈下降趋势的。除此之外,细胞因子风暴也很重要。张洪涛教授上次在峰会的讲座中讲得非常详细。细胞因子风暴主要跟疾病的严重程度密切相关,急性反应物CPR、ALT、LDH、IL-6等等,也是与新冠引起的死亡率相关的。所以新冠的致命程度与很多免疫相关的指标有关。


我们主要关心淋巴细胞数值与疾病的关系。淋巴细胞数量为正常人20%以上的,一般都是轻症或者中症患者 - 这时病人处于恢复期。淋巴细胞低于5% - 20%的,一般都是高危患者。而当淋巴细胞低于5%的时候,病人一般都处于危重或接近死亡期。在武汉死亡的重症新冠病人中,我们发现他们的T淋巴细胞数量几乎降到了0。这个现象需要在重症新冠病人的防治中得到重视。


下面总结一下不同剂量的SARS-CoV-2暴露而引起的临床免疫学特征。低剂量的新冠病毒感染,结局一般是病人康复或者无症状的携带者。但高剂量的感染,感染者就出现了疾病加重、病毒清除延长、器官衰竭的症状。从我个人的观点来说,特朗普的治疗方案,很可能就是把高剂量病毒压到低剂量去,这就是特朗普所用治疗方案的一个关键点。


在重症COVID-19感染中,30%左右是既往有高血压病史的患者。为什么高血压患者感染新冠后,最容易会发展成为重症呢?我们的研究团队对这些患者进行了深入的研究。这是SARS-CoV-2感染高血压患者的免疫细胞变迁情况,这个变迁非常有意义(图3)


图3. CD4和CD8淋巴细胞在COVID-19感染的

高血压患者外周血中的动态变化

这篇文章的第一个重大发现是高血压患者感染新冠后,重症新冠高血压患者出现100%的T淋巴细胞数量降低-这可以作为重症COVID-19高血压患者的诊断标准。这个意义非常重大,它提示我们:免疫功能低下的新冠患者(如HIV、肿瘤患者,免疫抑制剂使用者等)容易发展为重症。


如图3,红色折线表示正常人的淋巴细胞百分位平均数。轻症病人的CD4免疫细胞数量在经过一个下降波动以后就开始恢复。回复一般从新冠症状出现的两周后开始-这可能跟抗体的产生有关系。CD8免疫细胞也呈现出同样的趋势。我们通过图示可以看到有两个节点:一个节点是两周,一个是四周。如果在第四周,病人的免疫细胞数值能够恢复的话,病人多数是可以存活的。而且死亡与存活病人,每组之间都有显著性差异。这个图是第一次呈现给大家,因为这篇论文刚刚通过同行评议,目前还在排版印刷之中。


这篇文章的第二个重大发现,就是我们发现了SARS-CoV-2特异性T细胞直接与CD4,CD8的绝对值相关联。这个意义就大了,因为SARS-CoV-2特异性T细胞的功能检测比较复杂,而CD4、CD8的绝对值在国内三甲医院是一个常规检测。通过这个常规检测,推测SARS-CoV-2特异性T细胞的功能,可以给临床的精确诊治带来指导意义。如果CD4、CD8 细胞在常规的检测中出现低值,特别是低于正常人的1%的百分位(黑色虚线,即正常人99%高于这个数值),那么这个患者的生命就很危险,这代表他/她的特异性T细胞也是非常低的。


第三个重大发现是体液与细胞免疫功能水平与病毒在人体中的载量成反比-提示完整的体液与细胞免疫功能水平是控制重症的关键。


我个人呼吁医学界对住院的新冠患者的CD3、CD4、CD8等淋巴细胞进行定期监控,防止重症与共感染的发生与发展。这里,我将淋巴细胞持续降低的现象称为PLD(phenomenon of lymphocyte depletion)。如果出现PLD,医护人员需要注意患者出现重症的可能性,并且需要对共感染(co-infection)进行检测。



2

防治关键在于阻断ACE2结合


关于新冠病毒的防治,今年2月2日,我给《新英格兰杂志》写了一个评述,提出防治的关键点是ACE2结合的阻断。而阻断新冠病毒与ACE2的结合,主要是靠疫苗与抗体的治疗方法。


图4 中国SARS-CoV-2疫苗研发技术路线


中国的疫苗研究使用了5条路线方案(图4)。第一个方案是灭活疫苗——它是完整的病毒,免疫原性好,能够利用动物或者其他的细胞分离培养,能够形成大规模的培养或者制备。但接种后引起副作用的可能性较大。


第二个方案来自于陈薇院士团队研发的腺病毒载体疫苗(图5)。这款疫苗将S蛋白的基因嵌入腺病毒,腺病毒会引发呼吸道感染,但是病毒本身并不进行复制。腺病毒内的S蛋白基因启动,产生S蛋白, S蛋白会诱导宿主产生特异性抗体。


图5 陈薇院士团队发表的全球首个新冠疫苗临床一期试验结果


其他疫苗还包括:减毒流感病毒载体活疫苗,核酸疫苗,还有重组蛋白疫苗。以上五种是国内疫苗研发的主要类型。


目前我国疫苗的三期临床试验并未结束,但是全国已经开始启动了紧急疫苗接种方案。从7月开始,中国已经启动了疫苗的紧急使用和接种。中国对一线医护人员、边境口岸的工作人员等高风险暴露人员,在其自愿、知情、同意的前提下,启动了新冠疫苗紧急使用方案。因为疫苗是在紧急情况下使用的,因此不可以用于商业用途。目前浙江省已动员了73.4万人接种新冠疫苗。大约一两个月后,我们就可以知道疫苗的效果如何。但是如何完整地、正确地来评估疫苗的疗效呢?目前还没有被美国、中国国家药监局批准的、针对疫苗有效性评估的免疫试剂盒,这是一个重要的研究方向。


73.4万人接种的疫苗中,就有陈薇院士研发的疫苗——“Ad5 新冠病毒疫苗”。图5是陈薇院士她们团队在Lancet上发表的新冠疫苗一期临床试验论文。这个疫苗以Ad5为载体,分低、中、高三个剂量,共36例数据。评价是在接种之后的0、14、28天作出,结论发现这款疫苗的免疫原性、安全性、耐受性良好。体液免疫反应在第28天达到高峰。特异性T细胞免疫反应于两周内开始。


这个疫苗接种后28天内主要的副作用包括:全身疲劳、发烧、头疼和注射部位的疼痛感,但这些副作用还是可以容忍的。最后一点,主要说明一些病人对疫苗的载体Ad5可能有反应,并且这种反应会影响免疫反应。疫苗制作过程中的载体会不会影响整体免疫力,应该是目前全世界新冠疫苗研发中都存在的问题。因为处于研究的早期,我们需要关注这种非特异性是否会引发疫苗的交叉反应。


图6 SARS-CoV-2生命周期及潜在药物靶点


图6展示了SARS-CoV-2药物治疗的潜在靶点:有的药物针对的是RBD与ACE2受体结合(进入期),有的药物针对的是合成期,也有的药物针对的是蛋白聚合或者蛋白水解。在每一个环节里,各路专家都在研究靶向,试图阻断新冠病毒的复制。


3

抗体治疗及鸡尾酒疗法的意义


研究发现多数疫苗只有70%左右的有效率,那么剩下的30%人群感染后怎么办?


我个人认为,这个时候特异性抗体疗法就非常关键了。因为抗体的治疗速度是很快的,所以如果抗体一旦被证实能预防病毒传播,那抗体就起到了被动免疫的功能,即患者不需要等待自己产生抗体。另外,免疫功能低下的患者,由于自身产生对SARS-CoV-2的免疫能力差,特异性抗体疗法将起到一个关键作用。


《Science》杂志今年发表了一个研究结果,SARS病人的抗体能治疗新冠病毒感染。这是因为SARS病毒跟新冠病毒的RBD(受体结合结构域)是类似或者一样的。换句话说,这两种病毒的RBD是同源的,这也表示,如果新冠病毒RBD突变了,就丧失了受体结合功能,从而无法感染宿主,这也正好给治疗带来了希望。


但是同时也有研究报道,表明用单一的抗体来治疗新冠病毒感染, 治疗效果不那么好,因为新冠病毒还能突变。《Science》杂志同样也发表了有关这个现象的结果,也就是用两个或以上的抗体就可以对新冠感染进行有效治疗。


那么为什么两个或以上就能治好新冠呢?我个人的看法是—从病毒感染到体内,肯定会产生IgM、IgG等等,因为不同种类的抗体才能帮助人体最大程度地消灭病毒,所以这很可能是两种或以上的抗体对新冠有效的机理。


图7 《Science》杂志报道的抗体鸡尾酒疗法治疗新冠感染研究结果


《Science》杂志报道的新冠抗体鸡尾酒疗法(如图7)第一次测试了4个不同单克隆抗体在RBD上的结合位点(用4种不同的颜色代表)。组合以后发现,抗体REGN10933,还有REGN 10987效果最好。采用2种或以上的抗体联合治疗的优势是完全防止了病毒突变的发生。这些抗体是如何筛选出来的呢?基本原理是因为这些抗体阻断了受体ACE2和新冠病毒RBD的结合,从而达到治疗的目的。所以,这两个抗体被用于特朗普的新冠鸡尾酒疗法的治疗。


再生元公司把鸡尾酒疗法的两个抗体用了一个名字“REGN-CoV2”来表达。正因为这个公司的治疗方法对治疗特朗普的病情很有效,10月7日,这家公司就向FDA申请了紧急授权。具体什么时候能批准目前尚不清楚。这个药物的临床应用,一个是治疗,另一个是预防,它的市场是非常巨大的。美国联邦政府给它批了5亿美金作为支持。而再生元公司承诺生产30万支,一支的定价目前是1500美金左右,现在来讲,这个价格还不算太高。


9月9日,我们在《Science》杂志e-letter栏目对相关文章进行鸡尾酒疗法的评述。10月2号,特朗普感染了新冠病毒,只打了一针,并且三天见效。形象地比喻就是,一针下去,就可能把10万个病毒降到1万个病毒——这就是非常有效了。病毒载量低,治疗的难度就会降低一些。所以特朗普痊愈的真正原因,很可能是病毒载量在感染的极早期就被压制的很低。但是由于目前我们未见所有的临床数据,只能去推测这个疗效的机理。



4

警惕大流行信号的出现


我个人认为,美国新冠居高不下的主要原因还是病毒共感染(co-infection)。如果不把共感染解决好,会导致很大的误诊与错诊。我早期参与了SARS病毒的研究小组,那时我就非常关心共感染的问题。因为我们发现共感染非常关键。


当初北京SARS结束了以后,北大的一个研究团队通过尸检发现SARS病毒会感染免疫细胞,但是,其他国家或地区的研究人员未发现这个问题。当时Nature Reviews Immunology发表了对这个发现的争议。现在我才想明白这是怎么回事,因为当初这篇论文,SARS病毒感染组织器官时都采用了免疫分析方法,证明是SARS-CoV感染,但唯独外周血淋巴细胞感染的研究用了电镜分析方法,发现淋巴细胞中有病毒颗粒,但是,未采取免疫分析方法来确认是否是SARS-CoV。恰好我们的研究团队有北京SARS外周血的部分标本,通过再次检测发现是H1N1共感染,即上述研究发现的外周血淋巴细胞中的病毒颗粒,可能是H1N1 共感染。所以我就提出了一个理论——H1N1很可能才是感染免疫细胞从而导致重症的关键因素。


联系到今年的新冠病毒爆发,我们的研究团队发现国内第一例新冠病毒和流感病毒共感染的病人是2019年12月份得病的,入院诊断是IBV(influenza B virus;乙型流感病毒)感染,这位病人产生了典型的淋巴细胞反应,但是直到1月20号,出现了合格的COVID-19的PCR诊断试剂盒后,我们才将他确诊为新冠病毒与流感病毒共感染。我们的研究团队发现了一种稳定构象的RBD,并研发出可以高灵敏度地检测共感染的诊断试剂盒。所以这个故事连起来就是说,流感病毒和新冠病毒的共感染可能会与大流行有关。


因此,大流行要警惕两大信号,一大信号是流感病毒感染,H1N1的出现是个信号。另外一个信号就是死亡率——死亡率比往年增加,特别是医护人员出现死亡。


图8 流感和新冠病毒共感染以及医院救护功能

的失控是COVID-19大流行的关键因素


我个人认为(图8)H1N1感染是致死的关键因素之一。从上面美国CDC公开的图示中可以看到,美国在2020年1月出现了很多H1N1感染的患者。如果出现H1N1与新冠病毒共感染,就需要警惕大流行。我个人理解新冠病毒并不可怕,因为80%的人感染都比较轻。既然多数患者比较轻,那为什么有些人会出现重症?这有待于大家继续去挖掘。H1N1是不是真正导致重症患者的原因,这个问题是很重要的。如果是的话,我们有流感病毒的治疗方案,这就可以挽救重症患者。所以我认为,重症新冠病毒感染的原因一直没有搞清楚,这才是大流行无法控制的主要原因。我们必须下功夫把重症搞清楚。


总结起来,病毒感染的剂量、免疫功能水平、共感染是新冠致病机理研究的核心内容。已知新冠轻、重症与病毒感染的剂量相关;免疫功能水平与病毒在人体中的载量成反比关系;共感染可以降低免疫功能,导致重症。另外,预防控制这场新冠病毒大流行的关键在于疫苗,还有戴口罩。

我跟大家开个玩笑:阻断病毒其实很容易,只要全世界每一个人一起带30天的口罩,就一定可以阻断大流行。我猜想2003年的非典就是这么被控制的——因为全北京都戴口罩,所有病人都被隔离,这样传染源就消失了。那么全世界一起戴口罩与隔离传染源,才是真正阻断大流行的关键。


图9 2003年SARS病毒疫情概况以及中国防控经验


2003年SARS中国为什么控制得好呢?主要是用了“三早”策略(图9)。首先,早发现(Early Detection)——就是先用PCR检测,特异性非常好,但是PCR对于阳性的检测敏感度只有50%,存在缺口(故研究开发一个高敏感、高特异性的检测试剂盒,是早发现的核心枢纽)。所以又采用了早隔离(Early Isolation)的措施——发烧的第一天(作为标准)。最后我们进行了早治疗(Early Treatment),也就是利用抗流感病毒药物等提早治疗与预防流感病毒。


为什么我们加入了抗流感药物呢?因为11月、12月、1月都是流感高发季节,所以我们的专家推测流感可能影响病情。虽然当初缺乏证据,但现在看来,我们可能是正确的。


今年1月7日,SARS-CoV-2病毒序列被证实有79.6%与 SARS序列重合,那么COVID-19可能跟SARS有关联。中国的治疗方法,还是采用了“早检测、早隔离”的措施,这个措施是根据COVID-19出现的症状制定的。在“早治疗”中,中国使用了抗流感病毒药物来防治流感病毒的共感染。


5

张洪涛教授观点

1.新冠重症或与病毒感染剂量有关,单克隆抗体是为了最大可能地减少感染初期的病毒数量

我认为讲座中最重要的一点,就是许教授讲的病毒感染剂量与疾病症状的相关性。感染剂量低,后面的症状就比较轻。感染的剂量高,后面的症状就比较重。从某种意义上来说,感染病毒的剂量是使用抗体治疗的一个关键,因为抗体治疗的目的,就是尽可能地降低病毒的起始剂量。我很早就开始关注抗体治疗,但我觉得大部分人关注到这个,是因为特朗普使用了抗体进行治疗。


抗体治疗的第一个问题就是价格昂贵,当时特朗普使用的剂量是8克——这是一个非常大的剂量。网上有人说这8克的价格基本相当于北京三环的一套房子。这个比喻可能有点夸张,这个治疗药物的价格不可能那么贵,但是它也绝对不会很便宜。我估计成本在几万到几十万人民币之间。


最近我看到礼来与美国政府签订了一个合同,后来发现其实8克和2克没有太大的区别,所以现在的使用剂量减到2克。2克的价格大概是1000多美元,相当于是1万块人民币左右。只有治疗用药的价格能够做到可及性,才能使用单克隆抗体来解决病毒的感染浓度这个关键的因素。

2.戴口罩对新冠防控至关重要

刚才许教授一直在强调“戴口罩“。从某种意义上来说,一个口罩可能相当于半个抗体。因为口罩可以阻挡病毒传播,戴口罩从很大程度上节约了抗体高昂的医疗费用。我认为目前新冠的死亡率越来越低,与戴口罩有极大的关系。不论哪个国家,社交距离加上戴口罩,整体的病毒浓度就会减少,病毒浓度减少以后,感染病毒之后发展出的症状就变轻了。


最近喀什的疫情,早期也都是无症状传播者。新闻报道的照片,制衣厂的工人戴着口罩在做工。虽然因为人口密集,还是有些人感染了新冠。但是整体上,喀什的新冠患者中,无症状比例是非常高的。我觉得这种情况,很大程度归功于“戴口罩”的防疫作用。所以大家需要明白的一点是:抗体也许是有效的治疗方法,但是其实我们只要配戴好口罩,就可能避免感染新冠,或者说即便感染了,症状也不会很严重。

3.鸡尾酒疗法或可更好应对病毒突变

我想再解释一下,特朗普使用鸡尾酒疗法的原因。新冠病毒一直在变异,病毒变异的点位,有可能是某种单个抗体无法识别的点位,那么此时抗体的效价就会降低。但是如果同时使用两个抗体话,病毒同时在两个点位突变的可能性比单个点位变异的可能性要小,那么这样的治疗药物就会更有效。这就是为什么单个抗体的效果是不如鸡尾酒疗法,目前的鸡尾酒疗法包含两个抗体,可能以后会有三个或者更多。这又可能带来更高的成本,那么如何控制住抗体的成本就变得比较重要了。现在的难点就是,如何寻找高效价抗体——如果能找到,我们就可以使用比较少的剂量来进行治疗,从而整体降低治疗的成本。


抗体治疗只是治疗的方法之一。前几天礼来公布了一个消息,针对新冠病症轻重的程度以及预防性的密切接触者,礼来都使用了抗体进行临床试验。后来礼来放弃了重症患者的临床试验。理由是:患者感染病毒的时间较长,已经发展出了严重的症状,这个时候再对其使用抗体进行治疗,可能达不到太大的效果。


首先,此时的治疗,已经不仅仅在于防治病毒了,因为这个时候,很可能因为其他因素,比如病毒感染导致免疫细胞的数量下降。那么这时候已经跟直接的病毒量已经没有关系了。其次,这个时候可能人体已经产生了抗体,再注射单克隆抗体药物,也可能达不到更好的治疗效果。所以抗体需要在感染早期使用。因为抗体的主要作用,就是防止大量的病毒突然在人体内引起大范围反应。如果我们可以尽快控制病毒在人体引起的反应,那么后续的治疗就会简单很多。

4.“三早” 是重要防控策略

我觉得刚才许洋教授提到的“三早”,也就是“早发现,早隔离,早治疗”的策略非常好。回到特朗普的治疗,据说特朗普每个星期都要做新冠检测,所以他的感染能够在第一时间被发现。这样的早发现,早治疗,加上使用了很多优秀的治疗的方法,才是特朗普病情快速恢复的关键。


问答环节

Q

许洋教授提到了“三早”的方法,普通民众如何才能运用好“三早”的方法?

许洋:这个问题非常好,中国美国分开来看。从中国角度来说,“早检测”现在可能不是太大的问题;“早隔离”国内一直在做方舱医院;“早治疗”抗体治疗国内还未实施,中国最早是用恢复期血清疗法,但是恢复期血清疗法不会用在轻症—这是一个问题。这个问题非常好,到目前为止,从鼻咽部的病毒CT(Cycle Threshold)*  值来决定怎么治疗的文章还没出来,即到底多少病毒量需要抗体治疗,还是不需要治疗。这是非常有趣的一个科学实验。


张洪涛:早检测的话目前在中国根本不是问题。排除输入病例,从本土的病例上看,北京、大连、新疆喀什的疫情处理措施——只要出现一个病例以后,马上就开始全民的病毒检测。从最近喀什发生的本土病例上看,只要发现第一个,还是无症状者,整个喀什地区大概500万的人都进行了核酸检测,所以在国内的检测本来就已经是早检测了。包括刚开始查出来的病例都是无症状的,这也体现了国内检测得早,所以在中国是没有问题的。从美国看,目前无法达到早检测,但是我觉得未来可以做到的一个事情是:如果价格允许的话,抗体可以作为某种预防性的手段。当家庭里面有一个人发现被感染了以后,可以先给密切接触者打一针抗体。这样就能让密切接触者的体内有一些抗体,万一发生感染的话,也会起到作用。注射的抗体应该是会有一定的半衰期,其效果可以至少持续一两个星期,这样相当于是一个短暂的疫苗。这一步是可以做到的。


Q

一旦家里发现一个病例,给病人治疗,同时给全家人打。这就要求抗体的生产价格足够的便宜,这样的操作,产能和价格是否会是推行的瓶颈?

张洪涛:对,当然这种预防性的剂量是不是可以更低一点,但这也是需要有数据来支持的。从理论上看,也许不需要使用两克的剂量,因为早期相对来说,抗体可以使用的少一点。


Q

如果新冠感染病例同时并发H1N1感染的话,这些病人会出现症状或者愈后症状比较重。在做新冠检测的同时也做H1N1的检测,这样是否可以及时地发现这些潜在的可能发展比较快的病人?

许洋:这个问题非常好,就在一个月内我们跟合作者都呼吁要开发联合检测试剂盒。在美国传统上只有入院前才检测,没有在住院内检测的习惯,这是个大问题。所以我就提出一个准则,应该在入院时,入院中,出院时都要查。当淋巴细胞低于每微升500个时,需要担心病症加重和共感染(co-infection),所以要排除共感染。因为甲型流感是最容易引起淋巴细胞降低的。这个准则,虽然还没有完全被接受,但随着我们这些概念越来越普及,总有一天有些专家会把发现的情况直接做关联分析,得到更多的支持。


Q

并发H1N1的感染对免疫的抵抗能力和治疗的预期也很重要,那么是否应该呼吁大家有条件的可以去打H1N1的疫苗?

许洋:能打不能打,其实我在大流行理论(pandemic theory)阐述更深。第一,医院是否出现致死性病毒,任何人得了病到医院就诊都会导致混合感染。为什么会出现院内感染呢?因为医生很难及时判断致死性的病毒,但是戴口罩能90%预防这些感染,所以戴口罩还是最重要。 

第二, 针对H1N1的观察是最重要的,因为至少目前还未发现乙型流感(IVB)有致死性,它也不侵犯免疫细胞。从H1N1的历史上看,第一次爆发是在1918,2003也是H1N1流行,所以这次一定也有它的影响,这里面是存在关联系数的。而且在流感病毒里面,H1N1是一个已知感染免疫细胞的主要流感病毒,这就是很强的关联。致死性病毒(H1N1)感染导致免疫功能降低,从而加重COVID-19是存在关联的,但目前这个领域一直被忽视。


Q

抗体增强的毒性反应,有没有在抗体治疗的病人中发现?

许洋:我一直对ADE非常感兴趣,我个人认为可能跟N protein或者其他因素有关系。因为现在每个检测单位没有能力独立开发特异性试剂盒,而使用公用试剂盒。使用公用试剂盒会产生错觉:重症病人的抗体反而更强。我个人认为ADE可能不是主要问题,就像上海的张文宏教授讲的,二次感染也不必要介意,目前,4000万感染者中,出现ADE的概率与二次感染类似,也非常少。ADE是需要关注的一个问题,但却是个例。


Q

如果做接种疫苗,以中国人的体质,你们认为优先推荐哪种疫苗?

许洋:我认为两种疫苗都可以,现在只有国药跟陈薇院士开发的两种疫苗为主,其他也无法选择。如果中国FDA批了,我认为两种都差不多,但是灭活病毒可能会副作用大一点。但我没有足够的临床数据来比较这两种疫苗,大家都可以随意选择。


Q

最近美国或者全球病例增长这么快是因为病毒变异,那么口罩还管不管用?

张洪涛:肯定管用,变异的话跟口罩是没有关系的。口罩是物理性的防护,病毒变异的话,需要担心的是疫苗会不会失效。而且我一直在说,病毒从一开始就在变异,但这种变异一直只是一种量变,并没有发生成一种质变。即便现在发现变异的病毒株系比原来的传播能力更强,但跟原来的病毒基本上是一样的,没有发生质变。



Q

干细胞治疗对于新冠的防治有什么作用?

许洋:我个人认为干细胞治疗还没到时候,还在研究阶段,没有进入临床阶段。


张洪涛:干细胞治疗目前只是早期的临床实验。但我个人并不觉得这是一个非常有效的措施。现在抗体治疗的价格都很高,干细胞治疗的价格只会更高了,这种非常昂贵的治疗方法的话,是很不实际的。



Q

在美国或在全球这么大面积的核酸检测是没有能力实现的,那么能否考虑新冠抗原检测的快速诊断方法?

张洪涛:目前美国已经有快速抗原检测,应该在马上要推广的阶段,但目前一直没有实现。抗原检测还是要看实施方案,早检测,到底早到多少?这个检测仍存在灵敏度的问题,感染几天后才能检测出来,这才是一个比较关键的问题。


Q

CAR-T治疗等细胞免疫疗法是否能在中国或者全球用于新冠病患的治疗?

许洋:我个人是非常感兴趣的,免疫有两个免疫,体液免疫和细胞免疫。我认为重症患者可以考虑试用一下CAR-T治疗,因为有些重症患者可能是体液免疫弱,增强细胞免疫力也许很有用。但是从普遍性上,我认为CAR-T治疗可能无法普遍应用。 


Q

西方人常常提到群体免疫,现在西方国家几乎都是在朝这个方向走,所以两位教授如何理解“群体免疫”?

许洋:关于群体免疫,近期冰岛团队在 《新英格兰医学杂志》杂志发表了论文,全部驳倒了通过自然感染来获取群体免疫的理论。这篇论文讲到整个冰岛感染以后,群体免疫都不到3%,一个国家的群体免疫一次感染只能达到2-3%,根本达不到群体免疫效果(70%以上的人群免疫力)。


张洪涛:我认为大家一直对这个事情有一个误读,从来没有一个很严肃的人会把群体免疫当做一种预防方式。群体免疫是一个什么概念?感染达到一定的比例,达到群体免疫效果,就能抑制住疫情的扩散。如何去达到群体免疫的效果?只有两种可能。一个是有百分之七八十的人都感染,另外一种是百分之七八十的人接种疫苗。需要强调的是群体免疫是一个目的,但不是一个过程,不能把感染当作一种预防的方法,我认为很多人对此有误读,或者有误导。想要达到群体免疫的效果,可以通过大规模地接种抗体疫苗,来达到这个目的。



参考文献

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顾问|马晶 许洋 张洪涛 叶静宇    作者|李莎莎 李萱

  责任编辑 & 微信排版|周涓     总协调 |李芸墨  

视频剪辑|张苏雨      社群管理 |岳宗朴 路雪巍


本期作者





   

李萱       主笔 

2021届康奈尔大学公共卫生学院流行病与病理学研究生

喜欢香薰|爱好发呆|不在ZOOM就在Teams

   

李莎莎     主笔 

2020届清华大学医院管理硕士

喜欢睡觉 |爱好刷剧|永远在减肥路上

   

李芸墨      总协调

2020届约翰霍普金斯大学保罗尼采高级国际研究学院-冲突管理硕士

专业爱好说话 | 喜欢人类不厌世 | 由黑咖啡和苏打水组成

   

路雪巍      社群管理

乔治华盛顿大学生物统计硕士在读

爱烘培|爱幻想|新晋铲屎官


一 The End 一


本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
新冠病毒,鸡尾酒,特朗普,疗法,抗体,疫苗,感染

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