免疫治疗“双刃剑”！十大不良反应应对指南先收藏

2011年，全球首款免疫检查点抑制剂伊匹单抗获批用于黑色素瘤，开启了肿瘤免疫治疗的新纪元。十年间，帕姆单抗，纳武单抗，阿特珠单抗，得瓦鲁单抗，西米普利单抗六大免疫检查点抑制剂已经先后斩获了近20类实体肿瘤。毫无悬念，通过改善肿瘤患者自身免疫对抗癌症的免疫疗法将成为肿瘤治疗最重要最有效的手段之一。

PD-1抑制剂等免疫治疗的出现，成为很多肿瘤患者的救命稻草：

PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%提高到50%；PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右！

但是，金无足赤。这类药物对于肿瘤患者来说是把“双刃剑”，有时候也会发生严重的副作用：免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠癌、免疫性心脏炎症甚至免疫性神经系统炎症，严重的话会危及生命，因此医生和患者都需要对免疫治疗相关的不良反应（irAEs）高度重视，以便在发生不良反应时及时作出正确处理。

全球肿瘤医生网医学部结合欧洲肿瘤内科学会（ESMO）关于免疫疗法的不良反应管理指南以及CSCO发布的《肿瘤免疫治疗相关不良反应患者教育手册》，整理出肿瘤免疫治疗相关的知识点和十大不良反应应对指南，供大家参考。

免疫系统一方面识别和清除外来入侵的细菌、病毒等，另一方面免疫系统也会自己清除体内非常小的肿瘤。然而随着年龄的增长，免疫力逐渐下降。癌症的发生好比是癌细胞与免疫系统在身体里面的一场大战，最后免疫系统战败，癌细胞一统天下，在身体里任意生长，诱发癌症。免疫系统战败的原因有很多，归根结底有两个：

1、癌细胞伪装得好，使得树突细胞无法识别和杀灭癌细胞；

2、体内免疫细胞数量下降，没有足够的兵力（杀手T细胞）去消灭癌细胞。

而免疫疗法会通过以下方式来阻止或减缓癌细胞的生长。

• 帮助训练免疫系统来更好地识别和攻击癌细胞。
• 利用免疫系统的特定药剂，如抗体，激活体内癌症斗士。
• 通过释放免疫系统对癌症的攻击的分子“刹车”机制来消灭癌细胞。

PD-1是T细胞表面的一种蛋白质，有助于控制人体的免疫反应。当PD-1与癌细胞上另一种称为PDL-1的蛋白质上结合时，就会阻止T细胞（一种免疫细胞）杀死癌细胞。而PD-1抑制剂与PDL-1结合，从而解除T细胞的免疫抑制，重新获得杀死癌细胞的能力。

免疫治疗为什么会发生副作用？

免疫治疗通过改善人体自身免疫功能杀伤肿瘤，与此同时，也会由于复杂的机制而无伤正常细胞 ，由此引起相关器官出现不适症状，称之为免疫治疗相关不良反应（irAEs）。

免疫治疗副作用一般发生在什么时间？

免疫治疗相关不良反应就可能出现在治疗开始后的任何时间，身子治疗停止后，通常在开始治疗后的数周至数月出现，但大部分轻度可逆。

皮疹发生最早，在治疗之后2-4周会发生；

腹泻稍晚一点，发生于4-6周；

而肝脏毒性和垂体炎则在免疫治疗开始后6-8周开始出现，且持续时间较长，尤其是垂体炎，表现为持续的不良反应，可能需要比较强的治疗干预手段。

伊匹单抗治疗后irAEs的发生时间

免疫治疗十大不良反应及应对指南  

一，皮肤反应

 

患者症状  

片状皮炎、广泛性皮炎、斑丘疹（皮肤大疱形成除外），瘙痒，皮肤色素减退  

处理对策

中毒性表皮坏死松解症是可能威胁生命的免疫相关不良事件。

应鼓励患者在症状一出现即报告。

若有皮肤大疱形成，则研究药物/研究方案应永久终止。

日常护理  

1. 保持皮肤清洁，湿润，每天使用无酒精，无刺激性的保湿乳肤霜，用纸巾时避免来回擦拭；        
   
2. 清洁皮肤是使用无刺激性的皂液，浴液，水温不宜过高；
3. 外出时做好防晒，如戴遮阳帽，打遮阳伞，涂防晒霜；
4. 穿柔软宽松的纯棉衣服，不要穿化纤和布料较硬的衣物，以防摩擦皮肤；
5. 勤剪指甲，以免抓破皮肤。

二，消化道反应

 

患者症状  

腹痛，痉挛，排便习惯改变，腹泻，便秘，便血，肠穿孔症状，败血症，腹膜刺激症，肠梗阻。  

病理表现  

• 大肠镜：乙状结肠溃烂的粘膜斑块
  
  
• 结肠炎症活跃，其中炎症细胞渗透入固有层，表面侵蚀
  
  
• 腺窝损伤，表面再生

处理对策

免疫相关结肠炎是可能威胁生命的免疫相关不良事件。

患者教育很重要，鼓励患者在症状一出现即报告。

日常护理  

1. 检测体重，留意饮食情况和排便情况；
2. 少吃高纤维，油腻食物，生食，乳制品，糖果，酒和咖啡等；
3. 可适当按摩，针灸等舒缓治疗方式，可能会有一定效果。

三，呼吸系统症状

 

患者症状  

呼吸困难，咳嗽，发热，胸痛，偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭。  

处理对策  

1级肺炎患者无需特需处理；
 

2级及以上肺炎患者，除暂停免疫治疗外，尽快予激素治疗，如不能完全排除感染，需考虑抗感染治疗；
 

3~4级肺炎患者永久停用免疫治疗。  

四，肝脏系统症状

 

患者症状  

瘙痒、黄疸、恶心、呕吐，肝功能检查值升高  

病理检测  

• 肝炎交界门管区混合炎性浸润
• 与中央静脉毗连的坏死与炎症活动

处理对策

肝胆免疫相关不良事件可能威胁生命。

患者必须经过海氏法则评估。

通过治疗中断、停止和/或皮质类固醇治疗，不良事件是可控可逆的。早期干预是有效管理的关键。

日常护理  

1. 多吃富含维生素的食物，如水果蔬菜，忌油腻；        
   
2. 定期检测肝功能。

五，内分泌相关症状

 

患者症状  

甲亢：怕热，焦躁，食欲亢进，体重减轻；  

甲减：怕冷，嗜睡，疲乏，体重增加。  

处理政策  

甲亢：定期检测；对症治疗；暂停免疫治疗，待不良反应缓解后重新开始；
 

甲减：定期检测；对症治疗，酌情使用口服激素；可能需要暂停免疫治疗，待不良反应缓解后重新开始。  

六，关节疼痛

 

患者症状  

肌肉，关节的疼痛，肿胀，红斑等。
 

应对政策  

口服止痛药，低剂量口服激素；暂停免疫治疗。
 

日常护理  

1.轻度关节疼痛，每天适当活动，改善体力和睡眠；  

2.活动过程中注意保护关节，防止跌倒；
 

3.起床，久坐站起等变换体位的时候，动作尽量缓慢。  

七，肾脏系统

 

患者症状  

血尿，尿量减少，脚踝、四肢乃至全身肿胀可能是肾脏不良反应。  

应对政策  

定期检查肾功能；使用静脉激素；根据严重程度，暂停或永久停止免疫治疗。  

八，神经系统

 

患者症状  

肌肉无力，麻木或不自主抖动，行走不稳，头痛，尿失禁，认知或语言障碍以及昏迷等。  

应对政策  

中度及以上神经系统不良反应，口服静脉激素；根据严重程度，暂停或永久停用免疫治疗。  

九，心脏相关症状

 

患者症状  

胸闷，胸痛，心悸，出汗，呼吸困难，或是感到乏力，活动力下降，或是发现踝部水肿。  

应对政策  

使用激素或其他免疫抑制药物。  

十，眼部症状

 

患者症状  

视物模糊，飞蚊症，色觉异常，甚至视力缺失或丧失，伴有或不伴有头痛。
 

应对政策  

中度及以上眼部不良反应，须眼科会诊，局部或系统性使用激素；根据严重程度，暂停或永久停用免疫治疗。  

免疫治疗的不良反应就如同免疫治疗之后的假进展、超进展以及影像学特殊表现一样，它是一个全新的领域，医学界正在全面探究它的未知，不断积累经验。

在肯定免疫治疗的疗效同时，也要时刻关注其可能暴露的不良反应，尤其是患者出现临床上不能解释的症状时，更要提高警惕。

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