安全！可光控！北京大学周德敏团队开发出新型CAR-T细胞疗法

本文来源：药学速览

CAR-T作为一种新型且强大的癌症治疗技术，让许多患者摆脱了癌症。众所周知，T细胞是身体中最强悍的狩猎者，当在T细胞再加上导航系统-CAR（嵌合抗原的受体），这将更加激活T细胞的潜能。

但由于无法灵活控制和终止其激活，因此有一些安全问题，比较熟知的便是细胞因子风暴，目前针对该缺陷，已经有许多的研究在试图解决这个问题，比如使用拮抗蛋白中和炎症因子；比如引入自杀基因促使CAR-T细胞死亡；比如使用双功能分子去连接CAR-T细胞和靶细胞。虽然这些都是比较有前景的方法，但是这些方法在立即和完全控制 CAR-T 细胞的毒性方面仍然具有挑战性。

针对该问题，北京大学药学院周德敏课题组开发了一种精确的可控制的方法，这种方法结合光照断键和通用的抗FITC CAR-T细胞，用开关的方式精确调控CAR-T细胞。相关成果发表在 Cell Chemical Biology 杂志上，第一作者是张博博士。

如上图B，设计了可光裂解的分子（FITC-O-Folate），即FITC和叶酸基团通过光敏的邻硝基苄酯结构连接在一起，在365n光照下，可断裂成两部分。如上图A，分子的FITC结构可与装载有抗FITC受体的T细胞结合，分子的叶酸结构可与肿瘤靶细胞的叶酸受体结合，结果是将T细胞拉到肿瘤细胞附近，此时开关是打开状态。当光照时，分子苄酯键断开，开关关闭，T细胞与肿瘤细胞分离。此时，可以再补充新的FITC-O-Folate分子，可继续发挥调控杀伤作用。

本文开发了一种可精确光控制CAR-T细胞发挥功能的连接臂工具分子。CAR-T细胞的激活严格取决于光照与否，并表现出了剂量依赖杀伤的效果。此外，CAR-T诱导的细胞毒性可以通过光照迅速终止，而不依赖于连接臂分子的代谢速率，实现了通用型CAR-T细胞的“开-关”型调控模式。CAR-T细胞的作用还可以通过添加folate-O-FITC分子被重新激活，而不影响治疗效果。

这种光照开关系统在体外和体内对 CAR-T 细胞的调节都证明非常有效。这种可控的系统将有助于提高 CAR-T 的安全性，为进一步安全有效的CAR-T细胞应用提供了新的技术储备，具有临床应用的前景。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.10.004