NASH治疗领域率先突出重围的药物有哪些？

昨日，“凯莱英药闻”对NASH药物作用靶点分布及代表性药物进行了盘点，今日将为各位读者详细介绍NASH治疗领域国内外企业布局，以下为详细内容。

NASH病理的复杂性导致新药开发难度较大，数十个靶点多路诸侯围攻之下目前也只有印度在2020年3月批准了Zydus Cadila的PPARα/γ激动剂Saroglitazar用于该适应症。其实Saroglitazar于2013年9月就已在印度上市，用于他汀类药物无法控制的血脂异常/高甘油三酯血症的II型糖尿病患者治疗，NASH适应症在美国的开发处于2期临床阶段。

不过当前最万众瞩目的药物当属Intercept的奥贝胆酸。2016年6月在美国获批原发性胆管炎，2019年销售额为2.5亿美元，有机构预测2026年销售额将达到19.2亿美元。针对NASH适应症的上市申请已提交，但FDA在2020年6月要求Intercept重新提交安全性数据。2020年8月，Intercept发布了对临床试验REGENERATE的中期数据进行事后归因分析的结果报告。数据表明，使用OCA治疗的时间越长，对于病人的肝硬化缓解效果就更好；最常见的不良事件是瘙痒。在安慰剂组和OCA 25 mg治疗组中，严重不良事件的发生率没有明显差异。

代表性临床3期NASH治疗药物

部分进展较顺利临床2期NASH治疗药物

就研发管线数目而言，诺华相对较多，其他在该领域布局的全球大型药企还包括BI、礼来、辉瑞、吉利德、艾伯维、BMS、默沙东、诺和诺德、阿斯利康和武田等。为拓展NASH适应症市场，近年来大型药业达成了数十项合作。

NASH领域合作案例

国内拥有NASH管线的企业在30家左右，包括众生药业、广生堂、正大天晴、君圣泰、东阳光、微芯、歌礼、先为达、拓臻、天士力、科伦、派格、康哲药业等；其中众生药业、拓臻生物、来凯医药、圣和药业、歌礼、泽璟生物、微芯生物、先为达等管线数量较多。

作用机制方面基本涵盖了目前比较热门的NASH药物靶点，如FXR激动剂、ASK1抑制剂、THR-β激动剂/PPAR激动剂、A3AR激动剂、FASN抑制剂、GLP-1激动剂、A3AR激动剂、SSAO/VAP1抑制剂、FASN抑制剂、FGF21类似物等。

国内企业NASH领域布局

与国外企业相比，总体来看NASH领域国内研发进展较慢，进度领先的候选药物包括歌礼ASC40、君圣泰HTD1801、拓臻生物Tern-101、众生药业ZSP1601，均处于临床2期阶段。进展较快的药物多采取与国外公司合作的方式，从国外引进NASH管线的国内企业包括拓臻生物、上海恒翼、歌礼制药、康哲药业等；而正大天晴、君圣泰、众生药业、微芯生物、广生堂、派格生物、东阳光等主要依靠自主研发。

国内NASH管线引进案例

对于NASH临床试验终点的分析涉及肝脂肪含量、炎症、纤维化等诸多指标，评价有效性时需要能够改善疾病预后的证据，而由于这类慢性病发病周期的特点，也对药物的安全性提出了较高要求。根据已经公布的临床数据，可从降肝脂、降纤维化、NASH缓解、降低NAS/SAF评分、安全性5方面的试验终点进行对比。

降低NASH患者肝脂肪含量方面，FXR激动剂、PPAR激动剂、THR-β激动剂、SCD-1抑制剂、FGF21类似物、ACC抑制剂等机制相关药物已公布临床试验数据，其中THR-β激动剂表现出更为显著的降脂作用。

降低NASH患者肝纤维化程度方面，已公布数据的药物类型包括FXR激动剂、CCR2/5拮抗剂、PPAR激动剂、ASK-1抑制剂等。奥贝胆酸III期临床和Cenicriviroc的IIb期临床都达到使肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例显著提高的临床终点。奥贝胆酸虽然证明了FXR靶点的有效性，但高剂量组中51%患者出现瘙痒的不良反应可能影响依从性。Cenicriviroc在IIb期临床的第一年达到改善患者肝纤维化程度的临床终点，但第二年由安慰剂组转至治疗组的患者与停留在安慰剂组的患者相比，肝纤维化程度没有显著改善，有效性仍需验证。

NASH缓解方面，PPAR激动剂、THR-β激动剂、Galectin-3抑制剂、A3腺苷受体激动剂等药物已公布临床试验数据。PPAR激动剂Elafibranor和THR-β激动剂Resmetirom都达到出现NASH缓解且纤维化无恶化的患者比例显著上升的临床终点，Resmetirom的效果似乎更为显著。Genfit已终止elafibranor治疗成人NASH和纤维化的III期临床试验RESOLVE-IT，因为中期分析显示未达到NASH消除且纤维化没有恶化的预定主要替代疗效终点。

降低NAS评分方面，CCR2/5拮抗剂、THR-β激动剂、FGF19类似物、MPC调节剂等药物已公布临床数据。THR-β激动剂Resmetirom、FGF19类似物Aldafermin、MPC调节剂azemiglitazone potassium（MSDC-0602K）均使NAS分数改善≥2且肝纤维化程度无恶化的患者比例显著提升。FGF19类似物Aldafermin降低NAS分数的效果较显著。

NASH作为一种慢性病，对药物安全性要求较高。目前已公布II/III期临床结果的药物，整体副作用比例与安慰剂基本接近，耐受性较好。但部分产品副作用明显，例如奥贝胆酸造成的瘙痒；Aldafermin可使LDL-C升高，需要联合他汀类药物降血脂；Resmetirom的腹泻副作用比例显著高于安慰剂。

NASH领域潜力较高的在研药物

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