因工艺条件问题，潜在重磅药奥氮平复方遭FDA延迟批复

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本周二，纳斯达克上市企业Alkermes发布公告，称已收到美国食品和药物管理局（FDA）的Complete Response Letter，内容涉及其新药ALKS 3831（奥氮平/ samidorphan），用于治疗成人精神分裂症和双相I型障碍的成年人。

目前精神类疾病以药物治疗为主，从全球医药市场来看，精神神经类药物仅次于心脑血管类药物，已经成为全球第二大用药领域。奥氮平是治疗精神分裂症尤其是难治性患者的王牌药物，但长期用药易引发肥胖。ALKS 3831是针对奥氮平引发肥胖问题而开发的复方制剂，活性成分为奥氮平与samidorphan，二者结构式如下图所示。

ALKS 3831可显著降低因服用奥氮平而引起的体重增加，并显著降低胆固醇水平和血压值。

奥氮平（OLZ）与ALKS 3831（OLZ/SAM）体重增加情况

腰围、血糖、总胆固醇、血压数据

数据显示，2019年中国公立医疗机构终端奥氮平销售额超过40亿元，其中江苏豪森药业的市场份额位居首位，达63.9%，豪森2019年奥氮平销售额约25亿元。美国市场奥氮平2019年处方量约为七百万张，排名第四。前三位分别是喹硫平、阿立哌唑、利司培酮，四个药都属于第二代抗精神病药。

有奥氮平庞大的市场基础，未来ALKS3831上市，依靠更加优秀的疗效和更少的副作用，将攫取可观的销量，预测ALKS 3831峰值年销售额将达到4亿美元。

一般情况下FDA发出Complete Response Letter，说明递交的新药申请资料FDA官员已经审核,但是新药仍然待批准使用。

Alkermes公告中指出，本次收到的Complete Response Letter没有指出或提出任何关于新药申请中的临床或非临床数据的担忧，FDA也没有要求Alkermes完成任何新的临床试验来支持新药上市申请。

10月9日，FDA精神药物咨询委员会和药物安全与风险管理咨询委员会联合投票，委员会对于ALKS 3831的疑问在于ALKS 3831所含的阿片受体拮抗剂samidorphan可能产生问题：1.服用阿片类药物患者误服ALKS 3831将产生阿片戒断症状；2.服用ALKS 3831的患者在需要阿片类药物止疼时，可能发生止疼无效；3.阿片类药物超剂量服用。

Alkermes公司给出解决方案：1. 在“禁忌症、警告和注意事项、用药指南”中标明，服用阿片类药物者禁用ALKS3831；2. 在“警告和注意事项、用药指南”中标明，如需服用阿片类药物须停用ALKS 3831，改用奥氮平或其他抗精神病类药物；3. 在“警告和注意事项、用药指南”中标明，先前服用过阿片类药物的患者在使用ALKS 3831治疗后，可能会对阿片类药物更加依赖，并向服用过阿片类药物的患者说明阻断阿片受体后将产生的一系列严重后果。

最终投票结果：samidorphan有意义地减轻了奥氮平药物相关的体重增加（16是，1否），同时ALKS 3831的安全性已得到充分表征（13是，3否，1弃权）。为ALKS 3831上市铺平了道路。

加之本次CompleteResponse Letter并未对临床方面提出任何问题，说明潜在重磅药奥氮平复方ALKS 3831距离获批上市已近在咫尺。虽然本次CompleteResponse Letter中FDA并未对ALKS 3831临床方面提出任何问题，但对ALKS 3831片剂包衣工艺提出改进建议，Alkermes需做出相关完善并向FDA提出答复后才能迎来ALKS 3831的上市曙光，而这还需要不短的时间。

此外，由于samidorphan是一种阿片受体拮抗剂，该药需要美国缉毒署（DEA）收录管制，ALKS3831最早要到2021年第一季度才会上市。

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