【期刊导读】HBV RNA预测核苷停药可靠吗？

2020

11/19

雨露肝霖

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对于核苷是否能停药也存在较大的争议。

近日，Virendra Singh教授等在Gut上就香港大学玛丽医院的袁孟峰教授团队等人发表的“血清HBV RNA和HBsAg在确定亚洲慢乙肝患者核苷停药中的作用”发表快报（Letter），提出质疑：“HBV RNA是预测NA停药后持续病毒学应答的有效标志物吗？”

原文概述^[1^]

血清HBV RNA和HBsAg可预测恩替卡韦治疗的亚洲慢乙肝患者停药

研究方法：对HBsAg< 200 IU/mL且符合国际推荐的停药标准的核苷治疗的非肝硬化慢乙肝患者停药。随访48周，分别检测血清HBsAg、HBV RNA和HBcrAg。无论ALT水平如何，当HBV DNA> 2000 IU/mL时，继续NA治疗。

研究结果：114例ETV治疗的患者，中位年龄为58.4岁，中位血清HBsAg为54.4 IU/mL，中位治疗时间6.7年。

HBV DNA> 2000 IU/mL的48周累积发生率为58.1%。治疗结束时血清HBV RNA和停药后系列HBV RNA均与HBV DNA> 2000 IU/mL独立相关（HR 2.959，95% CI：1.776-4.926， P< 0.001；HR 2.278，95% CI:1.151-4.525，P = 0.018)。HBV RNA≥ 44.6 U/mL的患者的48周累积HBV DNA复发率为93.2%，HBV RNA低于检测下限且HBsAg< 10 IU/mL的48周累积复发率为9.1%。38.7%的患者出现停药后ALT升高，最高峰值为1515 U/L。8例患者（停药时血清HBsAg中位数为2.6 IU/mL）在随访期间获得HBsAg清除。

研究结论：血清HBV RNA测定对于慢乙肝患者是否NA停药至关重要，尤其是HBsAg水平较低的患者。可以根据两种病毒决定因素对患者的非治疗复发风险进行分层。

LETTER^[2]

HBV RNA阈值的确定受检测方法的限制，预测NA停药不可靠

香港大学玛丽医院的袁孟峰教授等人的研究中发现HBV RNA阴性的患者病毒学复发率也高达36.6%，这与南方医科大学南方医院樊蓉教授等人的研究是相违背的，其发现与HBV RNA阳性的患者病毒学复发率较高（33.3%）相比，HBV RNA阴性慢乙肝患者的病毒学复发率则较低（8%）。且现有研究还并未明确验证HBV RNA< 44.6 U/L是适合NA治疗患者停药的阈值。

循环中的HBV RNA表示病毒复制的持续性或共价闭合环状DNA（cccDNA）的活性，因此，HBV RNA阳性患者的复发率较高（52.1%~93.2%）。然而，任意的阈值可能局限于不同检测方法的检测下限。因此，具有可检测的HBV RNA的患者不是研究停药后持续病毒学应答的合适队列，而对仅为HBV RNA阴性的患者进行分析可能会给出更实用的结果。

基于HBV RNA测定尚未标准化，以及这些检测方式在敏感性、特异性以及RNA种类（前基因组RNA与亚基因组RNA）的检测方面存在异质性，如果讨论其局限性是有价值的。然而这种异质性可能影响HBV RNA测定的临床表现，并导致研究之间的差异。

HBsAg< 200 IU/mL预测NA治疗持续应答不安全

HBsAg清除是慢乙肝患者理想的治疗目标，而低HBsAg意味着HBV病毒处于良好的免疫控制阶段。该研究中纳入的人群为HBsAg< 200 IU/mL，有系统综述研究显示，定量HBsAg< 100 IU/mL的患者复发率较低，为9%-19.6%，HBsAg> 100 IU/mL时复发率为31.4%-86.8%。因此，<200 IU/mL的临界值对于预测持续应答可能是不安全的。

且该研究将HBV DNA> 2000 IU/mL作为病毒学复发的标准，若HBV DNA< 2000 IU/mL则不予考虑。然而实际任何增加的HBV DNA都与临床疾病进展相关，因为这些患者处于持续HBV复制的风险中，伴随着炎症的再激活、纤维化和肝癌的疾病进展。

HBV RNA、HBsAg和HBcrAg联合预测停药是最合适的策略

该研究认为HBV RNA和HBsAg在联合预测复发方面有较好的效果，仅有9.1%的患者复发。然而，该研究未收集到足够的这类研究对象来得出这些结果。虽然只有少数慢乙肝患者属于这一群体，但他们是研究停药预测因素的理想人群。此外，已有研究表明，HBcrAg确实可以预测NA停药后的临床复发情况，且发现与cccDNA的相关性优于HBsAg和HBV RNA，与HBeAg状态无关。因此，这三种标记物的联合可能是预测停药的最合适的策略。

肝霖君有话说

对于核苷是否能停药也存在较大的争议，一方面是因为核苷停药后复发风险很高，因此支持长期服用；另外一方面是因为有非常小的一部分患者有停药后的获益，因此现在研究核苷停药的预测因子也成为了热点。但从机理上来讲，HBV RNA来预测核苷停药肯定是不可靠的，HBV RNA阴性并不意味着其不会复发，这和HBV DNA阴性并不能预测其不会复发一个道理，因为源头上cccDNA仍然存在，包括整合的DNA，那么复发风险就会存在。

又如最近Assembly的首个核衣壳抑制剂ABI-0731的II期临床失败，因为其设计的主要疗效指标为停药后的持续病毒学应答，仅仅对HBV DNA和RNA的抑制如何能保证其停药后的持续病毒学应答呢？

因此，也正如本文作者所说HBsAg是很重要的停药指标，<200 IU/mL不可靠，肝霖君认为<100 IU/mL仍然不太可靠。正是由于核苷在HBsAg清除上作用不大，研究者们才会去探索加上HBV RNA或者HBcrAg等指标联合来预测停药，而实际上大家都知道HBsAg阴转才是目前最好的停药标准，如果核苷达不到，那为何不联合干扰素来尝试追求临床治愈呢？除非都搞不定了，又迫切要停药，那可以用其他指标来尝试联合预测。

参考文献：

[1] Seto WK, Liu KS, Mak LY, et al. Role of serum HBV RNA and hepatitis B surface antigen levels in identifying Asian patients with chronic hepatitis B suitable for entecavir cessation[J]. Gut, 2020.

[2] Meena BL, Premkumar M, Roy A, et al. Is HBV RNA a valid marker for predicting sustained viral response for nucleoside analogue cessation?[J]. Gut, 2020.