一文读透肺癌罕见基因突变的靶向治疗最新进展及免费治疗项目

2020
11/19

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邱立新医生
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目前,肺癌罕见靶点治疗的相关研究正在以“乘风破浪”之势,大大改变了这类患者的预后和总生存。


作者简介


邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生(qiulixinyisheng)”。


在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇,累计影响因子约300 分,其中第一或并列第一作者SCI论文40篇,累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。





一文读透肺癌罕见突变最新治疗进展 

          自从肺癌靶向开启了精准治疗的新时代,越来越多的靶点被发现,而这些靶点相对应的靶向新药物也为患者的治疗带来更多、更好的获益。与EGFR、ALK等这些常见的靶点不同,发生率较低的罕见靶点如BRAF、NTRK1、RET等虽然没有百花齐放的治疗手段,但是随着基因检测技术的发展,以及研究者和临床医生的重视,也逐渐闯出一片天,我们先从一张思维导图来了解一下目前肺癌罕见突变的最新治疗进展:  

 

一、BRAF突变

BRAF   突变主要集中在第   11   和第   15   外显子,约   56.7%   发生于第   15   外显子上第   600   位的谷氨酸突变为缬氨酸   (V600E   突变   )   ,其他有   L956V     G468A   等突变,   BRAF   基因突变率在肺癌中占   1%-5%   ,常在女性、肺腺癌中多见,与吸烟史无必然关联,而且不同的突变位点,疗效不同。  

目前在BRAF突变的研究中,维罗菲尼对于V600E突变的治疗可以达到42%的有效率,但对于BRAF的非V600E突变治疗均无效。而达拉菲尼单药对于V600E突变的治疗只有33%的有效率,没有达到靶向药物的有效率期望值(≥50%),但是联合治疗(达拉菲尼+曲美替尼)对于一线或是一线治疗之后的肺癌患者治疗效果均达到了60%以上的有效率。不过对于非V600E突变还需要研发更好的治疗药物。

 

二、NTRK1突变

NTRK融合基因是肺腺癌驱动基因之一,发生率约0.1-3.5%。融合伴侣基因有MPRIP-NTRK1CD74-NTRK1TPM3-NTRK1TRIM24-NTRK2SQSTM1-NTRK1等。一代药物中恩曲替尼和拉罗替尼均已取得较好的疗效。

其中恩曲替尼已于2019815日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

 

三、C-MET突变

虽然MET 14外显子跳跃突变在肺癌中的突变率没有EGFR普遍,但在肺肉瘤样癌中突变率高达31.8%MET 14外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一。C-MET 14外显子跳跃突变阳性晚期PSC患者的疾病复发时间显著短于阴性患者,且预后更差,不过目前对于c-MET14外显子跳跃突变研究已经取得一些进展,比如沃利替尼、Tepotinib、卡马替尼和克唑替尼都得到了较好的研究结果

 

四、Her-2突变

Her-2在乳腺癌和胃癌中以扩增为主,在肺癌中以突变为主,发生率为2%,最常见为突变位点insYVMA早期相关药物研究有效率都不高,比如阿法替尼等TKI药物治疗有效率低,目前较为推荐的药物T-DM1的有效率达到44%

 

五、EGFREx20ins 突变


在美国,EGFR Ex20ins 突变占肺癌EGFR突变的12%,而在我国,仅仅占肺癌EGFR突变的3.6%,但与其相关的研究正在如火如荼进行中。已有研究证实EGFR Ex20ins 突变对EGFR 第一、第二代TKIs疗效较差。

早在2018年就有研究结果显示波奇替尼的有效率为43%,但是2020II期研究仅有14.8%的有效率,可能是因为样本的加大稀释了有效率,或是其他二次突变亚型未被发现。


于是三代奥西替尼双倍剂量160mg让研究者看到了较好的疗效,疾病控制率高达85%PFS 9.7个月。

而新药TAK-788JNJ-6372CLN-081相关临床研究也有一定的有效率。如果新药不可及,联合方案(阿法替尼/奥希替尼+C225)是目前临床可选择的有效方案。或是参加临床研究JMT101+阿法替尼/奥西替尼。

在肿瘤中,RET通过两种主要机制激活:RET 融合(KIF58常见于肺癌,CCDC6NCOA4常见于甲状腺癌)和RET 突变(常见:RETM918T)。早期临床研究主要是以多靶点药物为主,但有效率不高,仅为20%-30%

二代药物LOXO-292治疗的客观缓解率达到80%,成为了第一个FDA获批的RET抑制药。


 

目前,肺癌罕见靶点治疗的相关研究正在以“乘风破浪”之势,大大改变了这类患者的预后和总生存,但是检测手段能够更简便和普及以及治疗后耐药等情况,仍是现在研究的重点,值得我们进一步关注和重视,期待未来有更大的突破。

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关键词:
基因突变,靶向治疗,肺癌,罕见,药物,靶点,治疗,基因

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