医疗地图 | 令拜登痛失其子的胶质瘤，目前究竟有哪些免疫治疗方法？

胶质瘤主要发生于脑神经胶质组织中，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，目前我国的年发病率为（5～8）/10万，5年死亡率在全身肿瘤中位居第三，仅次于胰腺癌和肺癌。

2015年5月30日，拜登的长子博伊因胶质母细胞瘤（GBM）不治离世，白发人送黑发人的巨大悲痛让他最终放弃参加 2016 年总统大选。

目前，胶质瘤现有的治疗手段疗效十分有限，胶质母细胞瘤患者复发率接近100%，5年生存率不足5%；而且，自2005年替莫唑胺上市和2009年FDA批准贝伐单抗用于复发胶质母细胞瘤患者后，再无其他疗法问世。 

可喜的是，近年来，免疫治疗胶质瘤的研究也在国内外逐渐兴起，今天就具体谈一谈当下最热的免疫检查点和CAR-T疗法在胶质瘤的最新进展。

程序性死亡受体-1（PD-1）于1992年在研究细胞凋亡相关基因被发现，随后它的配体（PDL1/PD-L2）也被发现并且确认了其对自身免疫反应具有负性调节作用。

然后于2002年，IwaiY等人首次报道PD-1/PD-L1在肿瘤免疫中的重要作用，抗体封闭PD-1/PD-L1通路能明显恢复抗肿瘤免疫反应，并能促使淋巴细胞攻击肿瘤细胞。PD-1表达阳性的淋巴细胞在肿瘤中的浸润，以及PD-L1在肿瘤细胞上的表达已在多种肿瘤中发现，包括人胶质母细胞瘤。

胶质瘤细胞系表达的PD-L1被报道了能抑制T细胞激活并减少T细胞分泌的IFN-γ、IL-2以及IL-10。胶质瘤中PD-L1的表达量也与恶性程度相关。在胶质瘤中，除了肿瘤细胞，小胶质细胞也被报道通过表达PD-L1抑制CD4+及CD8+T细胞。PD-1/PD-L1的负性免疫调节的机制并未被完全阐释，STAT3的激活、PTEN基因的缺失、PD-L1的基因重排都被报道是可能的机制之一。

PD-1抑制性抗体在胶质瘤动物模型也被报道具有治疗效果，但由于动物模型的建造多数是用常见的胶质瘤细胞系颅内注射的方法，其对人胶质瘤免疫微环境的模拟较差。

PD-1抗体在人胶质母细胞瘤上的临床试验也正在进行，2017年在瑞士举行的世界神经外科联合会议报道了这个Ⅲ期临床试验的初步结果，并未看到明显的生存期延长，考虑原因与胶质瘤免疫抑制的为环境相关。

近期两项II期临床研究探索了PD-1抗体药物在GBM新辅助治疗中的作用，显示术前新辅助应用PD-1抗体治疗可以刺激肿瘤微环境内T细胞的浸润，诱导机体的免疫反应，提高GBM患者的OS。

然而，2019年5月，施贵宝公司（BMS）宣布PD-1抗体用于治疗新诊断的MGMT未甲基化GBM的Ⅲ期（CheckMate-498，NCT0261758）临床试验未能到达OS的主要终点。

由于GBM缺乏功能性的内源性 T 细胞，免疫检查点治疗目前仅显示出有限的疗效。

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是通过收集患者体内具有免疫攻击性的T细胞，并对它们进行基因修饰，使得它们能够识别肿瘤表面上的特定靶标（抗原），再回输体内产生大量自体肿瘤特异性T细胞，因此对于缺乏免疫功能的“冷”肿瘤有效，而具有很高的价值。

目前CAR-T治疗在血液系统恶性肿瘤中的治疗非常有效，但在GBM等实体瘤中未展现出令人振奋的数据。

CAR-T治疗GBM 中的最常见四个特异性抗原靶标包括：

1、IL-13受体 a2（IL-13Rα2）；IL-13 受体a2（IL-13Rα2）；IL-13受体a2（IL-13Rα2）。

2、人表皮生长因子受体2（ HER2）。

3、产生促红细胞生成素的肝细胞癌A2（ EphA2）受体。

4、表皮生长因子受体变体 III（EGFR vIII）。这些靶标的临床试验大多数为 GBM的 CAR-T细胞疗法的安全性和实用性提供了早期临床证据。

EGFR vIII已证实是部分胶质瘤发生发展的驱动因素，在19％的新诊断GBM中高表达，而人体正常细胞不会表达EGFRvIII。因此选择EGFRvIII蛋白作为靶抗原的CAR-T免疫治疗可能比其他CAR-T细胞治疗有较少的副作用发生。

2019年5月，Goff等进行的第三代EGFRvIII CAR-T细胞的I期初步临床试验结果显示，目前阶段的抗EGFRvIII CAR转导的T细胞疗法在复发GBM患者中未显示出临床有意义的作用，共纳入18 例复发GBM患者，中位PFS为1.3个月。

所有患者均出现了短暂血液学毒性，两名患者经历了严重的缺氧，包括以最高剂量水平给予细胞后与治疗相关的死亡。中位OS为6.9个月，其中两名患者存活超过1年，第三名患者存活59个月。CAR-T细胞的持久性与细胞剂量有关，但没有显示出相关的客观反应。

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