炎症性肠病系列讲座第五期“干细胞移植治疗早发型炎症性肠病”

近年来，我国儿童炎症性肠病发病率呈明显上升趋势，而且炎症性肠病比较复杂，其诊断和治疗均存在相应困难，不易治愈，且易反复发作。北京京都儿童医院血液肿瘤科第八病区主任刘周阳医生为大家讲解“干细胞移植治疗早发型炎症性肠病”。如果有疑问或者观看讲座视频可以文末留言或者私信。请添加“jingduxiaozhushou”微信加入徐樨巍教授炎症性肠病工作

血液肿瘤中心八病区主任刘周阳医生系统讲解“干细胞移植治疗早发型炎症性肠病？”文解：

大家好，炎症性肠病系列讲座第5期现在开始了，我是血液科医生刘周阳。今天我给大家带来的题目是“造血干细胞移植治疗炎症性肠病”。

什么是炎症性肠病？

什么是炎症性肠病呢？炎症性肠病是指原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，它包括了溃疡性结肠炎、克罗恩病以及未定型的炎症性肠病。

大约有15%~20%的炎症性肠病的患者为儿童，儿童的炎症性肠病并不是成人炎症性肠病的一个早期阶段，它和成人炎症性肠病有着诸多方面的一个差异。

炎症性肠病的发病率在逐年的提高，发达国家的炎症性肠病比发展中国家发病率更高，而在亚洲我国炎症性肠病的发病率要高于其它亚洲国家。

炎症性肠病的病因

炎症性肠病的发生它是一个综合因素作用的结果，它包括了遗传易感因素、饮食生活习惯以及环境因素，还有精神因素以及免疫因素，在这三方面作用的共同作用下，导致炎症性肠病的一个发生。

炎症性肠病的分类

根据巴黎表型分类法，把炎症性肠病分为早发型炎症性肠病、迟发型炎症性肠病以及成人型炎症性肠病。早发型炎症性肠病指的是诊断时年龄＜5岁，而其中一种特殊类型叫极早发炎症性肠病，指的是炎症性肠病发病时年龄＜2岁的特殊人群；迟发性炎症性肠病和成人型炎症性肠病临床特征有比较相似的地方，但是早发型炎症性肠病会随着发展，然后有个动态变化的一个过程，其疾病特征和肠道侵犯的部位会随着时间的变化而变化，早发型炎症性肠病和迟发型炎症性肠病以及成人型炎症性肠病有着很大的一个差异。

从这张图表上可以看到，早发型炎症性肠病特别是极早发型炎症性肠病，主要累及的部位是结肠，而成人炎症性肠病比较累积部位多是回盲部，而更多的炎症性肠病的患儿大约有40%~50%的患者会有家族史的情况。另外，儿童炎症型肠病更多的表现为一种广泛性的炎症病变，大约有71%的患者在后期需要手术治疗才能够得到治愈。

这张图片展示了肠道的镜下改变，左边第一张图是正常结肠的镜下改变，可以看到皱褶存在粘膜光滑；而中间的溃疡性结肠炎，可以看到大大小小深浅不一，多个溃疡表面，然后可以看到典型的溃疡出现；而克罗恩病主要表现为一个增生性肠炎，在镜下可以看到大大小小多个增生样结节。

儿童早发型炎症性肠病的特点

儿童早发型炎症性肠病，有它独特的特点，比较多见于男性患儿；溃疡性结肠炎是最常见的类型；未定型的结肠炎比例相对更高；诊断的过程相对更加的困难，研究发现早发型炎症性肠病在后续随访的40个月内，有40%的患儿诊断会出现更改，而原先诊断为未定型的结肠炎的患儿，大部分仍无法明确类型；极早发炎症性肠病未定型结肠炎的比例也相对更高，年龄越小，诊断的困难程度也越大。

早发型炎症性肠病临床表现

早发型炎症性肠病的临床表现非常的不特异，比如说腹痛、腹泻、直肠出血、肛周病变、发热，也可以表现为普通的这种炎症性肠病。溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者，这些症状非常的不特异，相对于12~18岁的CD或者成人CD，早发型炎症性肠病的患儿较少出现肠道的狭窄和穿孔，肠镜下显示更常见于侵犯性孤立性结节，因而便血也更容易出现，生长发育迟缓，可能是儿童炎症性肠病和成人炎症性肠病最大的一个差异。

儿童处在生长发育的关键时期，肠道的炎症损坏会导致营养的吸收不良，容易出现个子不长，体重下降等发育迟缓的表现，通常会影响到患儿日后的生长发育以及生理、心理、性格方面的一个改变，尤其是CD患儿的生长更加的一个滞后。

早发型炎症性肠病经常侵犯我们的结肠，对于一些长期腹痛、腹泻的患儿，当一般的消炎药止泻药效果欠佳时，我们要高度警惕患者可能有炎症性肠病的这种可能。

早发型克罗恩病侵犯部位

早发型克罗恩病主要侵犯部位是孤立性结肠、回盲部以及上消化道，而且慢慢的扩展为回结肠；迟发型和成人型克罗恩病最常侵犯的部位是回盲部。

早发型溃疡性结肠炎侵犯部位

早发型溃疡性结肠炎主要侵犯全结肠病变，呈现一个侵袭性的表现；而迟发型和成人型溃疡性结肠炎的侵犯部位，最常见于左半结肠，也有全结肠受累的病变，成人型溃疡性结肠炎最常受累的部位主要是左半结肠，维持胃肠道的稳态是我们预防溃疡性结肠炎的主要方式。

维持胃肠道稳态的机制

肠道上皮细胞是人体抵御外界环境的第一道屏障；胃肠道上皮细胞由单层上皮细胞组成，与共生菌群相互作用，通过分泌抗菌肽和粘蛋白来维持肠道的菌群微环境；肠道上皮细胞通过抗原递呈和细胞因子介导的信号传导与基质细胞协调，以维持胃肠道一个稳态。

炎症性肠病疑似病例诊断

当患儿出现了腹痛、腹泻、便血和体重减轻等症状，持续4周以上，或6个月内类似的症状反复发作两次以上，临床应高度怀疑炎症性肠病。

炎症性肠病的患儿常合并有发热、生长发育迟缓、营养不良、青春期发育延迟、继发性的闭经、贫血等全身表现；也有关节炎、虹膜睫状体炎、肝脾的肿大、皮肤的红斑、坏疽等肠外一些临床表现；肛周的疾病如皮肤的破损，然后肛裂、肛瘘、肛周脓肿，也在炎症性肠病患者上比较常见。

炎症性肠病发病具有高度的遗传倾向

炎症性肠病的发病具有高度的遗传倾向，一级亲属发病率明显高于普通人，这个结论也被一些最近发现的易感基因证实；NOD2基因和早发克罗恩病发病率有明显的相关性；6号染色体的MHC区域的P基因和溃疡性结肠炎发病率相关；早发型炎症性肠病的患儿有更明显的家族史；全基因组计划已经识别到早发型炎症性肠病患儿身上163个基因位点，大部分均同时与UC与CD的一个发病风险相关；早发型炎症型肠病患儿可以见到FOXP3、IL10RB和XIAP基因缺陷；未来早发型炎症性肠病可能会有更多的突变基因被识别。

相比于成人和迟发型炎症性肠病，早发型炎症性肠病代表了这类疾病最初的病理过程，因未受到外界因素的干扰，遗传因素对于早发型炎症性肠病影响更大，故基因检测手段为早发型肠病的诊断提供了新的依据。

炎症性肠病常用的治疗药物

儿童早发型炎症性肠病的治疗基本上采用了成人的治疗方案。一线的治疗主要是氨基水杨酸类的药物；对于急性发作期以及中重度的IBD的患者，也可以选择皮质类固醇激素；硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫协调抑制剂，也在炎症性肠病的治疗中被广泛应用；最新研究发现生物制剂，比如说英夫利西单抗对于炎症性肠病的治疗有积极的作用；另外，调节菌群失调，适当的补充益生菌对于改善炎症性肠病的愈后也有积极的作用；其它药物包括沙利度胺、维生素D等等，也在临床有广泛的应用。

生物制剂

最常被应用于临床的细胞因子，包括抗肿瘤坏死因子-α、抗α4β7、抗白介素（IL）12/23抗体。单克隆抗体疗法选择是针对加剧胃肠道损伤的分子，并大大提高了IBD的治疗的水平。接受治疗的患者肠道和结肠粘膜完全愈合，越来越多的证据表明，实现黏膜愈合应该是IBD治疗主要目标，它可以改善IBD患者的临床症状、疾病的复发、住院治疗和手术治疗等方面的疾病结局。

然而，尽管使用了生物制剂，IBD患者仍然会遇到多种药物耐药性阻碍黏膜的愈合，需要手术治疗。因此，对于难治性的IBD患者，开发有效的治疗方法对于促进黏膜愈合和避免潜在的侵袭性手术至关重要。

以干细胞为基础的疗法

以干细胞为基础的疗法就是其中之一，目前正处在研发和临床实验阶段。干细胞的来源主要包括以下三种，胚胎干细胞又叫ES细胞，诱导多能干细胞又称为iPS细胞，其它类型的干细胞包括造血干细胞、体干细胞等等。胚胎干细胞有伦理的因素影响，临床应用前景暗淡，诱导多能干细胞又称为iPS细胞，由于存在潜在的致癌性，临床应用也受到了很大的限制，作为干细胞的主要来源的体干细胞以及造血干细胞，具有很多的这种临床应用的优势。

体干细胞在发育后广泛存在于全身各器官和组织中。多向性和多分化潜能低于ES细胞以及iPS细胞；体干细胞通过细胞分裂繁殖可以自我更新，自我复制；体干细胞可以产生它们起源地方器官的每一种细胞类型；体细胞来源于成人组织，缓解了伦理上的矛盾；体干细胞不需要任何基因重组，也同样降低了治疗的致癌风险。

体干细胞可以是自体的，也可以是同种异体的，分别来自于病人以及捐献者。到目前为止已经在IBD上使用的干细胞，包括造血干细胞、间充质干细胞以及自体肠干细胞等等。

1993年首次报道了一例患有非霍奇金淋巴瘤合并CD的41岁女性患者，接受了自体造血干细胞移植后，随访6个月发现CD的临床表现得到缓解。1996年有别的科研团队用异体造血干细胞移植治疗白血病合并溃疡性结肠炎的患者时发现，其对白血病产生治疗作用的同时，明显改善了溃疡性结肠炎的一个症状，从而开启了造血干细胞移植治疗IBD的一个新方法。

有科研团队利用造血干细胞移植治疗难治性克罗恩病例12例，治疗结果显示均取得了临床症状明显缓解，临床活动指数得到明显的改善，患者的活动指数下降。同期有别的科研团队对5例克罗恩病合并有瘘管的患者进行间充质干细胞移植试验。1例因为间充质干细胞因受到细菌污染而退出试验，其余4例共8处瘘管，接受了自体间充质干细胞瘘管内局部注射治疗，随访12~30个月，6处瘘管呈完全闭合，另外两处部分闭合，流出物减少，并未见不良反应，显示间充质干细胞对克罗恩病及其并发症的治疗有明显的治疗作用。

间充质干细胞（MSCs）移植治疗IBD机制

间充质干细胞（MSCs）移植对于临床来讲是一个比较合适的选择。间充质干细胞（MSCs）是一种具有多向分化潜能的非造血体干细胞，主要存在于骨髓以及脐带血中，可塑性很强，在不诱导条件下可以分化为脂肪细胞、肝细胞、血管内皮细胞等多种细胞成分，间充质干细胞（MSCs）提取安全方便、易于分离、纯化和体外扩增，移植后并发症少，同样也不涉及伦理道德的问题。

间充质干细胞（MSCs）治疗IBD的机制主要在于间充质干细胞移植可以增强肠道上皮的修复能力，间充质干细胞移植可以调节肠道免疫。

以下的数据表明，不同的实验组进行了少数的间充质干细胞移植治疗IBD，案例数虽然比较少，但是100%达到了临床治愈的一个效果，效果还是非常的明显。

造血干细胞（HSCs）移植治疗IBD机制

造血干细胞（HSCs）移植治疗IBD的机制主要是干细胞移植可以起到免疫调节作用，干细胞移植可以清除胸腺中同种异体和自身反应性T淋巴细胞；清除外周性自体、异基因反应性T淋巴细胞；诱导调节性T淋巴细胞的一个免疫耐受；调节自身以及异体反应性B淋巴细胞的免疫耐受；同时大剂量免疫制剂有对原有免疫系统的一个清除作用。造血干细胞移植同样可以重建免疫，达到一个免疫重建的目的。

以下的数据表明，各个实验组对于自体造血干细胞移植治疗UC以及CD的疗效，可以看到90%的患者可以达到一个临床缓解，甚至治愈的目的。

单基因原发免疫缺陷

导致的IBD患者的治疗选择

单基因遗传的IBD患者可能通过自体干细胞移植或者间充质干细胞移植不能取得很好的效果，但是通过异基因造血干细胞移植，同样可以使单基因遗传的IBD患者达到一个临床缓解的目的。

以下数据表明，国外已经做过了大量的这种干细胞移植，包括XP、IL-10RA缺陷等等，这些患者通过异基因的造血干细胞移植，同样可以达到临床缓解的目的。对于IL-10RA缺陷，可能是我们临床对于干细胞移植选择的比较多的案例。

这组数据表明 IBD的患者，尤其是及早发炎症性肠病合并IL-10RA缺陷的，可以有通过异基因造血干细胞移植获益。

UCBT的优点

脐带血作为独特的一个造血干细胞来源，是治疗IBD的一个比较合理的选择，其血的优势在于比较容易获得，配型成功率高，移植后的并发症少，相对于低体重患儿CD34+的以及有核细胞的数量也更加的丰富。

极早发炎症性肠病(VEO-IBD )

极早发炎症性肠病指的是年龄小于两岁的IBD的患者，这是IBD患者中一种特殊类型。其主要特点表现为发病极为罕见，发病年龄偏早，起病比较重，腹泻难以控制，以及严重的生长发育迟缓，多伴有肛周的一个病变，多数患者可能存在隐性基因的突变，包括IL-10RA、α以及β的缺陷，脐血移植对于此类患者有独特的一个效果。

国内对于脐带血干细胞移植治疗极早发炎症性肠病，尤其是合并白结石受体基因突变的炎症性肠病的患者，取得了比较好的效果。

国内脐带血移植治疗

IL-10RA基因突变导致VEO-IBD患儿的研究

我国彭某等对9例接受脐带血移植的极早发炎症性肠病患儿进行研究，年龄6个月到43个月，平均16.8个月，体重平均6.6公斤。所有患儿全基因组外测序显示为IL-10RA缺陷，8例的患者接受了减低剂量预处理,1例接受了清髓方案的预处理。

结果表明：移植后2-8周患儿达到完全嵌合，6例患者达到完全缓解，未出现GVHD或感染，1例移植后6个月死于慢性GVHD，另外2例因移植失败死于移植后脓毒症。该研究表明，对于单基因免疫缺陷的极早发炎症性肠病患儿，可以选择脐血移植。

我院也在2017年的时候完成了一例极早发炎症性肠病患儿的造血干细胞移植。患儿男性，年龄1岁9个月，入院时体重7公斤，主因是反复的发热腹泻1年零8个月住院，患儿出生后27天即出现反复的发热，伴有腹泻住院，经多次的抗生素治疗以后可以得到改善。

2016年4月8号因“间断腹泻5个月，肛周包块3个月，间断便血1个月”就诊于某三甲附属儿童医院消化科。肠镜表现为结肠炎，病理活检提示黏膜弥漫性的慢性炎症改变，基因检测存在IL-10RA的缺陷。

2017年5月因发热再次就诊于某三甲医院风湿科，肛周可见两处大小约1cm*1cm*1.5cm的赘生物，肛周截石位6点及12点可见较大肛裂，截石位3点方向至左侧皮肤可见1.5*2.5cm溃疡及凹陷。

2017年8月底，患儿因溃疡反复发热就诊于我院，然后收住入院时患儿伴有重度的营养不良，查体右眼睑有下垂，重度营养不良，发育迟缓，贫血貌，胸骨无压痛，入院的时候查白细胞偏高，伴有重度贫血，细胞因子提示IL-10、IL-6以及r-干扰素明显增高；生化提示低蛋白血症，表现严重的营养不良，便常规可以看到大量的白细胞以及脓细胞；便涂片可见60%的阳性球菌以及40%的阴性杆菌，可见大量的白细胞以及脓细胞，其它检查结果基本正常。

这是患儿入院时候的照片，可以看见肛周有大量的这种溃疡以及糜烂以及赘生物，基因检测提示患儿存在IL-10缺陷，给患儿明确诊断为极早发型炎症性肠病，伴有IL-10R基因突变，我们为患儿找到了一份8/10相合的脐带血，经过了白舒非加环磷酰胺的预处理，以及环孢素和骁悉预防GVHD，患儿的造血干细胞移植于2017年7月28号完成，移植的过程非常的顺利。

正12天的时候，白细胞以及中性粒细胞已经成功植活，血小板在正25天的时候完全植入，在正20天以及后续的检查中，患者的嵌合率均为100%供者型。移植的主要并发症有两个，一个是植入综合征，发生在正7天到正13天之间，主要表现为一个发热和转氨酶升高。我们给予了甲强龙2mg/kg以及他克莫司和巴利昔单抗的治疗，得到了明显的缓解。移植后的31天到71天之间发生了巨细胞病毒的感染，我们给予了更昔洛韦联合膦甲酸钠以及高效价免疫球蛋白的治疗，也得到了明显的好转。移植后可以从照片上可以看到，患儿肛周脓肿已经完全愈合，也没有经过手术达到了彻底治愈的目的。

自体肠干细胞移植治疗IBD

自体肠干细胞移植也可以用于IBD的治疗。自体肠干细胞来源于IBD患者的结肠镜检活检样本，在体外进行培养，并经过结肠镜检查植入到患者的伤口床上进行移植。这种方法正处在临床实验阶段，也可以用于IBD的治疗，但是不太适合于单基因突变的IBD患者。

小结

小结一下今天的所讲的内容，造血干细胞移植可以用于IBD的一个治疗，包括了脐带造血干细胞、间充质干细胞以及其它的造血干细胞。预处理方案，因为案例数比较少，目前没有达成统一意见。脐血干细胞具有配型迅速，获取方便，免疫原性低，GVHD的发生率和程度相对低的优势。移植时机建议确诊后宜早不宜晚，已有肠道结构改变的患者，后期可能需要外科介入，远期的疗效有待持续的关注。

另外，间充质干细胞、肠干细胞、自体外周血造血干细胞也可用于IBD的治疗，临床上已经有相当多的成功案例，且造血干细胞移植已经是一项成熟的医疗技术，希望尽快全面临床应用，造福更多广大患者。谢谢大家。

炎症性肠病系列讲座信息：

10月23日 儿童炎症性肠病如何引起的？

10月27日 哪些症状表现可能是儿童炎症性肠病？

10月30日 诊断儿童炎症性肠病需要做什么检查？

11月03日  儿童炎症性肠病该如何治疗？

11月06日 干细胞移植治疗早发性炎症性肠病!

11月10日  家长可以在群内提问，专家在线答疑！

专家介绍

徐樨巍

主任医师 教授 博士生导师

北京京都儿童医院学术副院长、消化科主任

国家儿童医学中心消化专科联盟副主任委员

中华医学会儿科学分会消化学组副组长

中华医学会消化内镜学分会儿科协作组副组长

中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组儿科俱乐部副组长

中国中药协会儿童健康与药物研究专业委员会消化学组副组长

北京医学会小儿消化学组组长

北京医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组副组长

国家食品安全风险评估专家委员会委员等学术委员

卫生部突发公共卫生事件国家级应急专家

国家食品药品监督管理局（SFDA）评审专家

全国知名儿科专家，原北京儿童医院消化科主任兼内科教研室主任，消化科及北儿集团消化专业学科带头人，现任北京京都儿童医院学术副院长、消化科主任。从事儿科临床工作30余年。

擅长幽门螺杆菌感染、胃食管反流病、消化性溃疡、迁慢性腹泻病、过敏性胃肠病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病)、胆汁淤积性肝病、急慢性胰腺炎、嗜酸粒细胞性胃肠炎、小肠淋巴管扩张症等及消化道症候群如消化道出血、黄疸、呕吐、腹痛、腹水、腹泻、便秘等。尤其在儿童炎症性肠病诊疗上有较高的造诣，帮助炎症性肠病患儿及家庭获得了新希望。

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