应用J-Valve瓣膜经导管主动脉瓣置换术治疗高危单纯主动脉

罗一纯1，刘路路2，石峻2，钱宏2，季宇鹏2，王巍3，王春生4，郭应强2

1. 四川大学华西医院 放射科（成都  610041）

2. 四川大学华西医院 心脏大血管外科（成都  610041）

3. 中国医学科学院阜外心血管病医院 心脏外科（北京  100037）

4. 复旦大学附属中山医院 心外科（上海  200032

通信作者：郭应强，Email：drguoyq@hotmail.com

关键词： 主动脉瓣反流；经导管主动脉瓣置换；J-Valve 瓣膜

引用本文：罗一纯, 刘路路, 石峻, 钱宏, 季宇鹏, 王巍, 王春生, 郭应强. 应用 J-Valve 瓣膜经导管主动脉瓣置换术治疗高危单纯主动脉瓣反流多中心研究早期临床结果. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(8): 737-743. doi: 10.7507/1007-4848.201905004

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摘要

目的 探讨心尖经导管主动脉瓣置换术（TAVI）治疗高龄高危主动脉瓣关闭不全患者的早期安全性和有效性。方法 前瞻性收集 2014 年 4 月至 2018 年 5 月国产 J-ValveTM 经心尖 TAVI 治疗高危单纯无钙化主动脉瓣反流的多中心临床研究资料，并对术后早期结果进行分析。共纳入 82 例患者：四川大学华西医院 62 例，复旦大学附属中山医院 16 例，中国医学科学院阜外医院 4 例。男 55 例、女 27 例，年龄 61～90（73.8±6.3) 岁。欧洲心脏手术危险评估系统评分 10.0%～44.4%（17.5%±8.1%），所有患者均使用 J-ValveTM系统行经心尖途径 TAVI。分别于术前以及术后 1 个月对患者进行临床评估和超声心动图检查；出院前复查多层螺旋 CT。结果 手术中转开胸为体外循环下手术 3 例，术后 1 周因瓣周漏、心功能降低开胸 1 例，瓣膜手术植入成功率 95.1%（78/82），器械成功率 93.9%（77/82）。住院期间因中度瓣周漏合并多器官功能衰竭死亡 l 例，肺部感染死亡 1 例。术后 82.1%（64/78）患者微量或者没有残余主动脉瓣反流；16.7%（13/78）例患者轻度瓣周漏，7.6%（6/78）例患者因Ⅲ°房室传导阻滞安置永久起搏器。左心室手术末期容积由术前的（197.7±66.8）mL 减少至术后 1 个月的（147.2±53.3）mL（P<0.05）；术后 1 个月主动脉瓣平均跨瓣压差为（9.5±4.1）mm Hg。结论 应用 J-Valve system 治疗高危单纯主动脉瓣反流患者，血流动力学表现和临床预后良好，证实了应用 J-Valve 瓣膜经心尖途径治疗单纯主动脉瓣反流的可行性和有效性。

正文

2002 年法国医生施行全世界第 1 例经导管主动脉瓣置换（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）并取得的良好手术效果[1]。随后 PARTNER 系列随机对照研究显示，对于高龄、高危主动不适合外科手术主动脉瓣狭窄疾病患者，TAVI 较药物保守治疗能够明显减低患者死亡率[2]。目前 TAVI 已成为高龄高危主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）的有效治疗方案，并且逐渐过渡推荐到高龄中低危 AS 患者的治疗措施[3-4]。但是，由于 TAVI 治疗单纯主动脉瓣反流（pure aortic regurgitation，AR）的经验有限和 AR 解剖形态学的特殊性，AR 通常与较大的瓣环解剖结构和扩张的升主动脉相关，使得外科主动脉瓣置换术成为首选治疗，但目前 TAVI 治疗 AR 效果较 AS 效果差[5]。近年来，随着 TAVI 技术的发展，新一代瓣膜器械的应用以及专门应用于 AR 瓣膜器械的问世，AR 的微创治疗呈现更好的临床结果，仍不能在临床上大范围推荐应用[6-8]。目前单纯 AR的 TAVI 治疗属于超适应指征应用，大部分应用器械也不是专门针对单纯 AR 的瓣膜器械。

J-Valve 瓣膜（苏州杰成医疗，中国) 是一款用于三个 U 型适合主动脉瓣解剖结构的定位键的微创瓣膜器械，瓣膜分两步释放能够更精确地进行瓣膜定位。2014 年我院第 1 例成功应用 J-Valve 瓣膜治疗单纯 AR 取得良好的临床效果[9]。这款设计针对 AR的瓣膜器械以其有效治疗单纯 AR 在国内及欧美国家广泛应用[10]。J-Valve 瓣膜是不但能够用于治疗 AS，而且是治疗 AR 的 TAVI 瓣膜器械，先前无论是 AR的治疗还是 AS 的治疗都显示出很好的临床效果[11-12]。然而，国际上针对 AR 的研究仍是小样本量观察研究，多中心大样本量的研究相关报道及经验较少，更缺乏 TAVI 在我国患者中安全性及有效性的相关数据。现对多中心应用 J-Valve 瓣膜前 82 例接受 TAVI 的老年 AR 患者的短期结果进行分析和总结。

1   资料与方法

1.1   临床资料

前瞻性收集 2014 年 4 月至 2018 年 5 月国产 J-ValveTM 经心尖 TAVI 治疗高危单纯无钙化 AR 的多中心临床研究资料，并对术后早期结果进行分析。共纳入 82 例患者，来自四川大学华西医院 62 例，复旦大学附属中山医院 16 例，中国医学科学院阜外医院 4 例。这项研究得到了每个机构当地伦理委员会的注册和批准，所有患者术前均签署知情同意书。临床试验注册号为 NCT 03025971。手术前均是通过每个医疗中心的 TAVI 包括心脏外科、心脏内科、心脏彩超、放射科、麻醉科、ICU 等多学科团队共同讨论，认为因高龄及各种合并症无法耐受常规瓣膜置换手术一致同意 TAVI 手术[13]。纳入标准：年龄大于 60 岁以上经胸超声心动图针对中度以上单纯 AR，主动脉瓣瓣环径 19～29 mm，升主动脉直径小于 55 mm。根据最新的瓣膜学术研究协会共识 2（the Valve Academic Research Consortium-2，VARC-2）定义 TAVI 术后终点事件和其他并发症，多学科评估外科手术风险为中高危［logistic EuroSCORE（%）≥10%］[14-15]。术前患者均行经胸超声心动图和多层螺旋 CT（multislice computed tomography，MSCT）检查。利用超声心动图测量主动脉瓣口反流束的宽度确定关闭不全程度，同时在短轴切面测量主动脉瓣环直径。利用 MSCT 评价主动脉根部的解剖形态。J-Valve 瓣膜的手术过程和操作特点之前的文献已做相关介绍[9, 12]。

1.2   方法

1.2.1   手术方法

所有患者手术均在杂交手术室完成，手术造影和经食管超声心动图辅助下进行。手术采用全身麻醉、气管插管，经食管超声心动图（transoesophageal echocardiogram，TEE）经右侧颈内静脉置入右心室起搏导线用于术中连接临时起搏器。透视下定位心尖在体表投影，选取左前胸心尖投影区肋间隙切开显露心尖。心尖裸区预置双荷包。右股动脉置入造影导管到主动脉根部造影，在造影和 TEE 引导下经心尖置入导引钢丝经过左心室经主动脉瓣进入降主动脉。患者无需置入球囊扩张瓣口。然后导丝引导下置入 J-Valve 介入瓣膜输送系统到主动脉根部，在造影和超声引导下定位主动脉瓣位置，首先释放锚定系统，三个定位键完全释放后回拉并调整到冠状动脉窦底部，然后介入瓣膜从植入器中释放，介入瓣在体内伸展成预定形状，生物瓣膜支撑在自身病变瓣膜所在的位置。然后行造影显示瓣膜置入位置是否良好，介入瓣膜是否完全释放，确认瓣膜完全释放后再次造影和 TEE 确认瓣膜位置和功能。逐步退出瓣膜输送管鞘，荷包线收紧打结，检查无出血，鱼精蛋白中和肝素，逐层关胸，缝皮，拔除股动脉鞘，股动脉穿刺处压迫止血。

1.2.2   评价指标

出院前复查多层螺旋 CT，并且分别在出院前以及术后 1 个月对患者进行临床评估和超声心动图检查，按照 VARC-2 所制定的标准对患者的瓣膜形态及功能状况进行评估。根据 VARC-2 术后 1 个月全因死亡、严重心脑血管并发症设置为主要终点事件。主要不良事件包括急性心机梗死、Ⅲ° 房室传导阻滞或者永久起搏器安置、血管并发症、大出血。手术的成功定义为瓣膜的成功植入，包括瓣膜的位置和功能。器械成功被定义为在指标围术期无主要心脑血管并发症（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCEs）发生的，术后 1 个月瓣膜反流、主动脉瓣周漏 (paravalvular leak，PVL) 及因瓣膜功能障碍而再次手术或介入治疗。纽约心功能评级（New York Heart Association ，NYHA）用来评估术后心脏功能。

1.3   统计学分析

所有资料均进行正态性和方差齐性检验，连续变量的描述采用均数±标准差（）；分类变量的描述包括频数和百分比。连续变量中患者群体之间的差异采用 t 检验或秩和检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。所有统计分析均用统计软件 SPSS 17.0（SPSS inc, Chieago, IL, USA）进行统计学处理。

2   结果

2.1   围手术期临床结果

我们的研究纳入了三个心脏中心共 82 例患者，其中四川大学华西医院 62 例，复旦大学附属中山医院 16 例，中国医学科学院阜外医院 4 例。所有患者植入 J-Valve 瓣膜，其中 4 例中转开放手术，未见冠状动脉阻塞或瓣膜移位。患者的基线人口学、临床和超声心动图变量见表 1。平均年龄（73.8±6.9）岁，34.1%（27/82）为女性。所有患者为中度以上主动脉瓣反流，欧洲心脏手术危险评估系统评分（European system for cardiacoperative risk evaluation，logistic EuroSCORE）平均 17.5%±8.1%，所有患者心功能不全症状（纽约心脏协会分级），术前 1.2%（1/82）例患者心功能为Ⅱ级，99% 患者心功能Ⅲ～Ⅳ级，其中 46 例心功能为Ⅲ级，35 例患者心功能为Ⅳ级。超声心动图提示 2.4%（2/82）例患者为主动脉瓣二叶式畸形，所入选的两例 0 型[16]。平均左心室射血分数为（left ventricular ejection fraction，LVEF）为 57.4%±12.1%，瓣膜的大小和其他手术相关操作因素见表 2。根据术前 MDCT 测量结果提示主动脉瓣平均瓣环大小为（25.4±1.9）mm。82 例患者共植入 21 mm 瓣膜 2 枚，23 mm 瓣膜 6 枚，25 mm 瓣膜 21 枚，27 mm 瓣膜 47 枚，29 mm 瓣膜 6 枚。术中、术后无大量失血。瓣膜植入前后均无需球囊扩张。术前 2 例患者分别被诊断为膀胱癌和胃癌，TAVI 手术后 4 周顺利完成开腹癌症手术。并且有 1 例患者术前明确诊断为 B 型主动脉夹层，我们同时完成了 TAVI 手术和胸主动脉腔内修复术（TEVR）手术。另外两例患者因为合并有严重冠状动脉狭窄同期行经皮冠状动脉介入术（PCI）。

2.2   不良事件

所有患者均随访超过 1 个月，按照瓣膜学术研究协会共识 2 所制定的标准对患者的瓣膜形态及功能状况进行评估瓣膜植入手术成功率和瓣膜功能成功率分别为 78 例患者（95%）、77 例患者（94%），术中中转开胸 3 例，1 例因释放瓣膜移位至左心室，1 例移位至升主动脉，1 例因植入器和瓣膜显影不佳中转开胸，1 例术后 1 周瓣周漏，心功能降低行开胸手术。所有成功植入瓣膜的 78 例患者术后 30 d 全因不良事件发生率为 10.3%（8/78）。围手术期全因死亡率为 2.4%（2/82）例，其中心血管死亡率 1 例，因术后中度瓣周漏并发多器官功能衰竭于术后第 26 d 死亡，另外 1 例术后肺部感染。有 7.6%（6/78）患者出现了Ⅲ° 房室传导阻滞（atrioventricular block，AVB），植入永久起搏器。术后不良事件见表 2。

2.3   超声心动图结果术后左室重构

术后 30 d，1 例患者出现中度瓣周漏，16.7%（13/78）例患者提示轻度瓣周漏，其余患者微量或者没有瓣周漏。平均跨瓣压差为（9.46±1.49）mm Hg 。平均左心室舒张末期容积由术前的（198.47+66.87）mL 减少到术后的（147.21+53.33）mL。随访期间未见瓣膜结构性毁损，移位和冠状动脉梗阻，见表 3。患者左室射血分数大于 50% 的术前和术后平均左心室舒张末期容积较左室射血分数小于 50% 的患者更小。

2.4   心脏功能结果

术后 1 个月 95% 的患者心脏功能有明显的改善。65.6%（40/78）例患者心功能为Ⅰ级和 33.3%（34/78）例患者心功能为Ⅱ级，劳累后呼吸困难及活动耐量下降的症状较术前有明显改善，仍然有 4 例患者心功能为Ⅲ～Ⅳ级，4 例术前均为心功能Ⅳ级，由于术后 1 个月心功能Ⅲ级患者主要因为术前均为巨大左心室，且射血分数小于 30%，心脏功能仍需进一步改善。

3   讨论

虽然大量的注册和随机试验证明了 TAVI 的有效性和安全性，目前的指南仍然局限于老年和高危患者的治疗[17]。单纯 AR 的 TAVI 治疗仍然是超指征的应用，由于 AR 解剖特点导致瓣膜移位风险[18]。随着 TAVI 技术的进步和瓣膜的改进，已经有治疗 AR 专用瓣膜器械的应用，TAVI 治疗单纯 AR 成为可能。近年来，第二代微创瓣膜器械如 J-ValveTM 美敦力 Engager ValveTM 瓣膜应用于 TAVI 治疗单纯 AR 取得不错的临床效果[8, 19]。自从 2014 年我院全国首例 J-Valve 瓣膜应用于单纯 AR 以来，应用 J-Valve 瓣膜行 TAVI 治疗单纯 AR 是安全的和可行的[11-12, 20］。 我们很好地将 TAVI 治疗主动脉瓣疾病手术指征扩展到重度 AR 患者，由于 J-Valve 系统的独特设计使其能很好地用于单纯 AR 及无钙化主动脉瓣病变。定位键和瓣膜支架在手术使植入过程可以分步进行。第一步将定位键置入主动脉瓣窦内，第二步定位确认瓣环后，将支架瓣膜置入瓣环内并完成释放。

我们的研究中术后 30 d 的严重不良事件发生率显著低于其他治疗类似研究[21]。 TAVI 术后脑卒中是很常见的并发症之一，TAVI 治疗 AR 后脑卒中仍然可见[22-23]，但是我们的研究中术后 30 d 未见脑卒中发生。 这可能是由于 J-Valve 瓣膜植入的简单和单纯 AR 患者的特殊特性。术后起搏器植入 7.6%（6/78）和球囊扩张 TAVI 瓣膜起搏器植入率 6%～12%，相比相差不多，但是和自膨的瓣膜起搏器植入率 30% 相比明显更低[24-25]。围手术期的死亡率明显低于无论自膨瓣膜还是球囊扩张瓣膜治疗 AS 患者的死亡率。包括 PARTNER 系列 A 和 B 等一系列随机对照研究，围手术期 TAVI 术后患者死亡率约 15%～30%[2, 26]。但这些患者都是高龄严重的 AS，外科手术风险极高危，而且也是在 TAVI 手术的早期临床研究，目前 TAVI 治疗 AS 已经扩张至中危到低危患者。另一项应用自膨式瓣膜的大型临床研究，围手术期的死亡率仍然高达 10%～20% [27]。目前应用 J-Valve 瓣膜治疗单纯 AR 术后 30 d 的全因死亡率高达 13% [8]。Roy 等报道了 TAVI 治疗 AR 术后 30 d 脑卒中发生率为 4.7% ，并且全因死亡率接近 10% >[28]。这些都是小样本量的临床观察性研究，TAVI 治疗 AR 仍需进一步探索。大部分临床研究的显示术后早期患者死亡率为 10%～30%，我们的研究中围手术全因死亡率更低，说明应用 J-Valve 治疗 AR 是可行的。但是目前关于 TAVI 治疗单纯 AR 中远期的临床随访仍需进一步研究，TAVI 应用 AR 仍需要证据证实其可行性和安全性。

我们的研究中，术后 30 d 中度瓣周漏仅有两例，没有重度瓣周漏发生，轻度瓣周漏发生率为 16.5%， 稍稍有点偏高；先前的报道有经验的心脏中心一般微量以上瓣周漏的发生率约 30%[24]。通常认为，自膨式瓣膜术后瓣周漏的发生率高于球囊扩张瓣膜[29]。文献[30]报道，瓣周漏的预测因子包括选择瓣膜尺寸过小、过大和瓣环形态以及瓣膜定位不准确。我们的研究中中度以上瓣周漏发生率为 1.3%（1/78），和其他类似的研究相比，明显低于主动脉瓣中度以上反流发生率 [28, 31]。我们的研究中轻度瓣周漏发生率偏高的原因可能为我们精确瓣膜型号的应用，主要根据瓣环大小选择瓣膜型号或者轻微的超出瓣环瓣膜型号应用。我们的经验是 21 mm 的瓣膜应用于 19～20 mm 瓣环，23 mm 瓣膜应用于 21～22 mm 瓣环，25 mm 瓣膜应用于 22～24 mm 瓣环，27 mm 瓣膜应用于 24～26 mm 瓣环，29 mm 瓣膜应用于 26～29 mm 瓣环。我们的研究中所有患者都不需要术中植入第二个瓣膜。与 AS 患者相比，AR 患者需要更大型号的瓣膜，我们只有 9.7%（8/82）的患者应用 23 mm 以下瓣膜。Roy 等[28]应用 Corevalve 瓣治疗 AR 研究中报道瓣中瓣的应用率达 19%，Testa 的研究中显示更高的瓣中瓣植入率[32]。而且我们的研究中起搏器植入率明显更低，特别和自膨式瓣膜治疗 AR 相比[33-34]。这种情况可能和我们更能够精准定位瓣膜和更少的超出瓣膜植入瓣膜相关。应用 J-Vave 瓣膜经导管治疗 AR 术后并发发生率更低，术后早期安全可靠。

我们的研究中手术成功率 95%，器械成功率也达 94%，优于先前研究结果[25, 28, 35]。鉴于三个心脏病中心的仍然处于早期学习曲线的研究，而且研究开展前没有 TAVI 治疗经验，手术的成功率是满意的。这可能是由于应用专门治疗 AR 的瓣膜器械，以其独特的设计和分步植入方式能够更精确地定位瓣环和简化手术步骤。应用 J-valve 瓣膜取得良好的临床效果，相反，应用治疗主动脉瓣狭窄的瓣膜治疗单纯 AR 则面临瓣环定位不准确、瓣膜移位、第二个瓣膜的植入、严重瓣周漏的问题[5, 28, 32]。患者术后瓣膜平均跨瓣压差 10 mm Hg 左右，左心室舒张末期容积明显缩小，体现了瓣膜良好的血流动力学表现，左心室重构心功能明显改善，患者临床症状明显好转。研究证实单纯 AR 应用 J-Valve 瓣膜的 TAVI 治疗的早期效果是合理有效的。

我们的研究是应用 J-Valve 瓣膜治疗单纯 AR 的多中心临床研究，TAVI 对高危单纯 AR 患者的早期临床预后和心功能获益相关。我们的结果显示 TAVI 术后 AR 患者有很好早期临床生存率和明显的症状改善，说明应用 J-Valve 瓣膜治疗单纯 AR 的 TAVI 手术对这类患者是可以选择的治疗措施。我们的研究结果证实 TAVI 治疗单纯 AR 早期的安全性和可行性，手术及术后早期随访结果满意。但由于本研究纳入的患者数量和随访时间均有限，TAVI 治疗单纯 AR 仍有待更大规模和更长随访时间的研究进一步证实。