AIMed|前沿解读：K药在不同癌症领域的应用以及最新结果

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近日，默沙东旗下抗PD-1药物KEYTRUDA®（帕博利珠单抗，K药）喜事频出，美国食品药监局FDA在本月15号批准抗癌免疫用药帕博利珠单抗的单一用药作为治疗成年复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的疗法。该批准是基于3期临床试验keynote-204的结果：与木妥昔单抗相比，K药显著降低了患者35%的疾病进展率或死亡的风险率(HR=0.65 [95% CI, 0.48-0.88; p<0.0027])。数据表明，仅接受木妥昔单抗治疗的患者的中位无进展生存期(PFS)为8.3个月(95% CI, 5.7-8.8)， 而接受K药治疗的患者则长达13.2个月(95% CI, 10.9-19.4)。不仅如此，FDA还更新了K药用于儿科适应症的批准，同意K药用于治疗难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）或两次及以上治疗后复发的经典霍奇金淋巴瘤儿童患者。

K药作为首个被FDA批准的用于一线治疗成年复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤的抗PD-1药物无疑又为PD-1/PD-L1免疫疗法取得了另一个领域的突破性进展。然而这已经不是第一次K药作为首个抗PD-1用药被FDA批准应用于某一领域的一线治疗了。早在2015年，K药就成为首个被FDA批准用于治疗“已接受过治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者”的抗PD-1用药，而在2016年，K药又成功作为首个抗pd-1用药跻身于治疗PD-L1表达明显的晚期非小细胞肺癌患者中。这些都无疑为免疫治疗（PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂）研究的成果突破打下了扎实的基础。

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂不同于传统肿瘤治疗手段，而是利用机体自身的免疫系统达到消灭肿瘤的作用。在机体正常情况下，PD-1/PD-L1通路发挥着重要的免疫调节作用。当肿瘤细胞上高表达的PD-L1与T细胞上的受体PD-1结合时，将传递出负调控信号，诱导T细胞凋亡或致使免疫无能，让肿瘤细胞逃避免疫监控。当PD-1与PD-L1结合被阻断时，负调控信号也会消失，使T细胞恢复其原有活性，重获免疫监控和免疫编辑能力清除体内癌细胞。

Daniel S Chen曾发表过有关癌症-免疫周期的免疫系统杀死肿瘤细胞的七个步骤：

肿瘤细胞表达和释放肿瘤抗原；

处理和呈递肿瘤抗原；

启动和激活T细胞；

T细胞迁移至肿瘤部位；

T细胞渗透至肿瘤部位；

T细胞识别肿瘤细胞；

T细胞杀死肿瘤细胞。

而这些周期中发挥作用的众多因素也为免疫治疗提供了广泛的潜在治疗靶点，其中作用于PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂主要通过促进T细胞识别肿瘤细胞来发挥作用。目前免疫疗法已在多种实体肿瘤和血液系统恶性疾病中彰显出卓越的疗效，其最大优势是保持持久应答反应，延长患者长期生存期。

在K药应用最为广泛的肺癌领域中，针对PD1/PD-L1靶点的药物主要有5种，包括抗PD-1单抗（纳武单抗、帕博利珠单抗）、抗PD-L1单抗（阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗）。而默沙东近期发表的keynote-021，KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）联合化疗的三年生存数据，以及研发中的新药Quavonlimab（MK-1308）与KEYTRUDA联合治疗晚期非小细胞肺癌的1/2期的最新数据也肯定了帕博利珠单抗在肺癌领域的疗效。

新一批来自KEYNOTE-021（G列组）的长期数据强调了K药在一些晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中的使用的有效性：相比于仅用化疗药物作为一线治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者（n=63）来说，KEYTRUDA联合化疗作为一线治疗的患者组（n = 60）在客观缓解率（58％比33％），无进展生存期（HR = 0.54 [95％CI，0.35-0.83]）和持续的长期生存优势（HR = 0.71 [95％CI，0.45-1.12]）上都有显著改善。该用药组无关患者的PD-L1表达情况，但是患者均未检测到EGFR或ALK基因组肿瘤异常。该组结果为至今最长的一组抗PD-1 / PD-L1疗法联合化疗用于非小细胞肺癌一线治疗的临床随访数据。

默沙东近期发表结果的另一项研究新辅助双重免疫检查点封锁治疗也不甘示弱，Quavonlimab（MK-1308）是一种新型的研究性的抗CTLA-4抗体。其联合K药做为晚期非小细胞肺癌患者一线治疗方案的最新临床数据展现了该联合用药方案可观的抗肿瘤活性和可接受的安全性。研究结果表明Quavonlimab联合K药在次要和探索性研究终点均达到疗效，包括肿瘤的客观缓解率ORR，患者的无进展生存期PFS，总体生存期OS以及缓解持续时间DOR。

无论患者的PD-L1表达如何，Quavonlimab联合K药都获得了不错的应答反应，并且该反应随着TPS分数（PD-L1表达程度）升高而逐渐变得强烈。这一组数据充分证明了CTLA-4抗体联合PD-1单抗作为一线治疗晚期非小细胞肺癌的实用性。

针对全癌症领域，目前已发起的有关帕博利珠单抗的临床试验共有1384条，涉及瘤种包括肺癌，乳腺癌，淋巴癌，胃癌，前列腺癌，黑色素瘤等十八种瘤种。在医学数据管理平台（AIMed-肿瘤）上展示的5000余条包括免疫药物与靶向药物的临床试验中，也收录了有关K药开启的最新一项临床研究：由韩国首尔延世大学赞助的帕博利珠单抗联合紫杉醇和奥拉帕尼用于二线治疗复发性/晚期微卫星稳定性同源重组修复变异的胃癌或胃食管癌患者的临床研究。该项目预计招募71人，当前该临床的招募状态还未启动。

随着对肿瘤免疫机制的认识不断深入，PD-1/PD-L1抑制剂在挑战与机遇中砥砺前行，多种免疫药物的问世及大型临床研究数据的更新也会为不同领域的癌症精准化治疗带来更多的选择和希望。

参考文献：

1.Merck Presents Three-Year Survival Data for KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination With Chemotherapy and Updated Phase 1/2 Data for Investigational Quavonlimab (MK-1308) in Combination With KEYTRUDA in Advanced NonSmall Cell Lung Cancer.

2.https://www.merck.com/news/merck-presents-three-year-survival-data-for-keytruda-pembrolizumab-in-combination-with-chemotherapy-and-updated-phase-1-2-data-for-investigational-quavonlimab-mk-1308-in-combination-with-key/.

3.PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在肺癌中的研究https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6580087/

4.Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23890059/

5.Pembrolizumab,Olaparib,Recurrent/Advanced Gastric and Gastro-esophageal Junction(GEJ) Cancer With HRR Mutation and MSS

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04592211?term=NCT04592211&draw=2&rank=1

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作者：张鹭云

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