血液ctDNA高通量甲基化检测用于肺结节良恶性鉴别

2020
11/12

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杏林帮官媒
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相信这项研究结束后,将会推动我国肺结节良恶性鉴别的水平达到国际领先。

本文转自: 肺结节前沿

血浆标志物用于鉴别早期肺癌,是临床医生急切盼望的。目前广泛应用的肿瘤标志物,比如CEA,cyfra211,SCC,NSE等,都是从蛋白水平做检测,多数只有到肿瘤很明显发展时才能检测到。而在早期肺癌,特别是玻璃结节中几乎不会升高。


新一代基因检测技术给早期诊断肺癌带来了可能。DNA甲基化是基因表观遗传改变的重要内容。甲基化失衡,将导致基因表达改变甚至致癌突变。DNA甲基化在肺腺癌中常见,甚至可以在癌前病变(腺瘤样增生)中即可被检测到。


早期肺癌,特别是磨玻璃结节,整个肿瘤细胞释放入血极少,直接检测循环肿瘤细胞可能不大。但是细胞凋亡后释放的DNA碎片可能入血,为ctDNA。检测血浆肺癌特异性甲基化DNA,可能判断肺结节的良恶性。


新一代DNA测序技术的发展,为检测血浆中微量的肺癌甲基化DNA成为可能。这项ctDNA甲基化检测用于肺结节良恶性鉴别的初期探索,由钟南山院士、何健行教授团队联合基准医疗完成。我们来一起看下这项研究是如何做的。


第一步:组织筛选。对手术切除的肺结节进行甲基化高通量测序。病例包含IA期肺癌、微浸润腺癌、原位腺癌和良性的真菌感染、结核感染,普通炎症、硬化性肺泡细胞瘤、肉芽肿性炎等。筛选甲基化水平的基因。红色为高表达,绿色为低表达。在组织中,甲基化异常可以非常好的鉴别IA期肺癌(AUC=0.974)和良性疾病。但是也看到,MIA和AIS的甲基化异常相对于IA期要少得多。

基于组织的甲基化检测模型,在MIA中的敏感性为57.1%,在AIS中的敏感性为42.9%。确实要低于IA期肺癌。

第二步,组织中的甲基化异常能否在血液中检测到?接下来做了部分肿瘤患者的术前血浆和组织中ctDNA检测的对照。发现两者的一致性较好,确实新一代测序技术敏感性大大提高,可以检测出血液中的微量ctDNA碎片。

第三步,验证。最终在132例接受手术的肺结节患者和118正常对照人群。采取10ml血浆后进行ctDNA检测。随机分为训练组和验证组。开发出9个位点的甲基化异常作为诊断模型,作为血浆鉴别良恶性肺结节的诊断工具。训练集和验证集中的诊断AUC分别为0.839和0.818,远高于美国的梅奥模型(0.673),

那么临床上应用前景如何?验证集中,该模型诊断IA期肺癌的敏感性为73.9%,MIA的敏感性为77.8%。也就是说,约3/4的IA期肺癌和MIA可以检测出阳性。

在良性结节中,27例患者中,4例患者也检测出了阳性。也就是说,假阳性的概率为14.8%。在可以接受的范围。

这项研究是血浆ctDNA鉴别肺结节良恶性的初步探索,设计规范完整。首先,研究证明了血浆ctDNA检测肿瘤甲基化是可行的,在早期肺癌中的敏感性和特异性均在80%左右。是非常有希望的临床迫切需要的诊断手段。当然对于MIA和AIS,其诊断效率还有待验证和提高。

另外,基于这项初期探索,钟南山院士的进一步的大型肺结节ctDNA鉴别研究项目《钟声计划》,纳入了约1万例肺结节,其中就包括了很大部分的IA期,MIA和AIS。这项研究项目我院也有约500例患者加入随访中。在之前的基础上,钟声计划会进一步筛选更为敏感和特异的甲基化位点作为诊断标准。目前项目已接近尾声,相关数据正在统计中。相信这项研究结束后,将会推动我国肺结节良恶性鉴别的水平达到国际领先。


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关键词:
ctDNA,肺结节良,甲基化,肺结节,血液,检测,肺癌

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