肺癌三大新兴靶点打破沉寂​，RET,MET,NTRK上市新药点亮希望！

2003年，肺癌的第一代EGFR靶向治疗药物亮相，首个用于治疗晚期NSCLC的靶向治疗药物吉非替尼在美国上市，肺癌的个体化精准治疗时代全面开启。此后，ALK，ROS1，KRAS等突变逐渐取得了更大突破，除此之外，作为肺癌的新型靶点，MET,RET,NTRK三大新兴靶点在近两年打破了治疗僵局，迎来了首款靶向药物，并快速纳入治疗指南，为晚期癌症患者的生存带来了更多的选择和希望。

 

MET

 

MET基因变异的类型主要为MET扩增，以及MET外显子14突变。目前针对这两类变异类型都有药物可以使用。其中，METex14突变发生在3-4％的新诊断晚期NSCLC病例中，这是一种预后特别差的肺癌，卡马替尼和特泊替尼在今年先后上市，为这部分患者点亮了生存希望。

Tepmetko®（Tepotinib）是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的c-MET抑制剂药物。2020年3月25日，日本厚生劳动省批准Tepotinib在日本上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。在此前，Tepotinib曾被FDA授予突破性疗法称号，并获日本厚生劳动省授予的创新药物资格与孤儿药称号，可以说是备受赞誉。

此项批准基于Ⅱ期VISION研究（NCT02864992）的结果。研究中共纳入99例患者，其结果显示，接受Tepotinib治疗的患者客观缓解率达到42.4%，中位缓解持续时间为12.4个月。同时，Tepotinib治疗也展现出了良好的安全性，最常见的不良事件为外周水肿、恶心和腹泻等。

2020年5月6日，Capmatinib（卡马替尼 INC280）获批上市用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者，这是FDA批准的首款MET抑制剂。

临床数据显示这款药物不管是对于初治的患者还是既往接受过化疗的患者，疗效都是非常显著，在II期临床研究GEOMETRY mono-1中，共97例患者入组：

 

RET

 

非小细胞肺癌中，仅有1%-2%的患者存在RET基因融合，多为与KIF5B基因的融合，也就是说RET基因和KIF5B基因融合在一起，形成了一个新的基因，这种基因的出现会让癌细胞不受控制的恶性增值。在2017年之前，针对RET突变只能通过多激酶抑制剂（例如vandetinib（Caprelsa）和cabozantinib）治疗，效果不佳。2020年，RET基因变异的治疗取得了巨大的飞跃，两款有效率超高的抑制剂获批上市，塞尔帕替尼的颅内反应率高达91%！普雷西替尼接近60%！临床数据显示，无论是否接受过治疗，目标病灶都会消退，并且疾病控制时间持久。

2020年5月8日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准了selpercatinib（RETEVMO，礼来公司）上市，成为全球首款用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。临床数据显示，入组非小细胞肺癌队列有105例经过重度治疗的RET融合患者以及39例未经治疗的RET融合患者。对于如此晚期的患者，总的客观缓解率（ORR）达到64％，其中81%的患者持续应答≥6个月。

2020年9月5日，全球第二款疗效卓越的RET抑制剂Pralsetinib（代号BLU-667，普雷西替尼）获得FDA批准正式上市，用于经FDA批准的测试RET融合阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。同时，这款药物也有了自己的大名-GAVRETO！这是目前唯一一款每日仅需口服一次的RET抑制剂，并且显示出持久的疗效，部分患者得到完全缓解！在2020年5月29日ASCO大会上最新公布的  I / II ARROW（NCT03037385）期临床试验的更新数据中：NSCLC患者中的总体缓解率（ORR）为61％，95％的患者观察到肿瘤缩小，其中14％的患者达到完全缓解！

 

NTRK

 

2018年，和拉罗替尼火遍癌友圈的，还有它的靶点基因--NTRK！

值得非小细胞肺癌患者振奋的是，在2019年1月，美国国家综合癌症网络（NCCN）已将肺癌靶向用药相关基因由之前推荐的 8个，增加为9个！而多的这个基因就是大家翘首以盼的“广谱靶向药拉罗替尼”的靶点基因--NTRK基因！

拉罗替尼（Larotrectinib）是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，主要抑制酪氨酸激酶的活性！TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。而本次NCCN指南更新，将拉罗替尼纳入NTRK融合阳性非小细胞肺癌一线治疗，也是基于其重磅的临床试验数据。

4例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出现持续反应（从8.21到> 20.27个月）

Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，报告的主要是1级不良事件的发生，除了患者中发现的1级2级不良事件（中性粒细胞计数减少）