国际治疗指南解读：成人和儿童的室管膜瘤诊疗差异

室管膜瘤是儿童中枢神经系统的第三大肿瘤，占比6%～12%，颅内表现更为常见，尤其是后颅窝，室管膜瘤患儿的中位诊断年龄为5岁，且25%~40%的患儿＜2岁。室管膜瘤在成人中少见，主要累及脊髓，在成人中枢神经系统肿瘤中占3%-6%。本文根据指南，就不同年龄、不同阶段的室管膜瘤的治疗进行相关解读。

1.室管膜瘤分类及生存期预后

室管膜肿瘤起源于神经外胚层，手术在室管膜瘤的治疗中起着关键的作用，因为全切除可以改善预后。如果病理检查证实了恶性特征，并且MRI研究显示肿瘤残留，则应讨论是否放疗。总的来说，儿童5年无进展生存率（PFS）为23%-45%，5年生存率为50%-60%。中位复发时间在诊断后2年内。成人5年期和10年期PFS发生率分别为74.6%-79.5%和58.9%-65.6%。基于人群的流行病学数据报告室管膜肿瘤患者的5年和10年总生存率（OS）分别在80.1%和86.1%和75.6-81.0%之间。

图：室管膜瘤分类（2007）

 关于室管膜瘤患者治疗的前瞻性研究仅在儿童人群中进行，而较小的回顾性系列研究可用于成人患者。下文将详述成人及儿童新诊断、复发性颅内室管膜瘤及脊髓室管膜瘤治疗策略，帮助患者详细了解治疗规范，少走弯路。

2.成人新诊断颅内室管膜肿瘤的治疗

成人颅内室管膜瘤是一种罕见的肿瘤，WHOⅡ级肿瘤比WHOⅢ级间变性肿瘤更常见。

手术被认为是标准治疗的第一步，也是极关键的一步。INC世界神经外科顾问团成员、世界神经外科联合会WFNS教育委员会主席、德国INI国际神经学研究所Helmut Bertalanffy（巴特朗菲）教授也在其世界神经外科圣经式教科书《Youmans Neurological Surgery》中结合案例明确指出手术在室管膜瘤的治疗中的关键作用，因为全切肿瘤是改善预后的极重要前提和保障（图1）。在大多数研究中，切除程度已成为预后的极重要的预测因素之一。在一系列回顾性的WHOⅡ级室管膜瘤成人中，5年和10年的OS发生率分别为86.1%和81%。术前KPS、切除范围和肿瘤位置是OS的独立预后因素。特别是，全切除术（GTR）是指术后48小时内MRI上对比后T1和T2加权图像上无残留病变，幕下位置与手术时间延长有关。GTR和肿瘤位置也是预测无进展生存率（PFS）的独立因素。相反，不完全切除会增加肿瘤复发和脑脊液播散的风险。然而，在后颅窝肿瘤中，颅神经和脑干血管系统的包裹可能会限制可切除性。如果肿瘤切除后仍有持续性脑积水，则需行分流或内镜下脑室造瘘术。 

图1：案例，A和B，术前冠状动脉MR，一位32岁男性患者由于左脑室充满一个巨大的室管膜瘤而出现颅内压升高的症状。C-F，术后电脑断层扫描显示肿瘤完全切除。术后无神经功能缺损。

在成人中，人们一致认为，对于间变性室管膜瘤(WHOⅢ级)和不完全切除术后室管膜瘤(WHOⅡ级)患者，术后放疗应纳入治疗标准。相反, 术后放射治疗在II级室管膜瘤接受GTR治疗中的作用仍存在争议。在包括颅内WHOⅡ级室管膜瘤患者在内的2项大型回顾性研究中，没有发现放疗与PFS或OS有显著相关性。然而，在法国的研究中，接受术后放疗的未完全切除肿瘤的亚组的PFS和OS比没有放疗的患者长。

颅内室管膜下瘤是一种罕见的WHOⅠ级肿瘤。手术切除后可以期待长期存活，尽管有报道称边界不清与较短的PFS相关。术后放射治疗仅适用于部分或次全切除的患者。

表1：成人新发颅内WHOⅡ-Ⅲ级室管膜肿瘤治疗建议

图：研究证据分类说明：等级越低越佳

3.儿童新诊断颅内室管膜肿瘤的治疗

超过一半的小儿室管膜瘤发生在3岁以下的儿童，约三分之二的肿瘤位于后颅窝。
手术和放疗是治疗儿童室管膜瘤的主要方法。切除程度是极重要的预后因素（图2），但病变部位（如累及桥小脑区的后颅窝肿瘤）可因累及下颅神经和脑干而限制手术；因此，不完全切除在这些患者中很常见。在GTR的情况下，5年的OS约为70%，但不完全切除的OS要低得多。当第一次切除不全时，第二次手术机率很大。

图2：案例，术前轴位（A和B）、冠状位（C）和矢状位（D）MR的3岁女孩意识障碍。最初，外脑室引流放置治疗闭塞性脑积水。E、术中神经导航辅助下仰卧位手术。F-H、术后MR显示间变性室管膜瘤完全切除。术后平安无事，预后良好。

儿童颅内室管膜瘤术后放疗的优势已被证明是局部控制和生存率。一项意大利的研究报告了在术后放疗后尝试GTR，结果显示7年的局部控制、无事件生存率（EFS）和OS分别为83.7%、69%和81%。研究显示，立体定向放疗改善了局部控制、EFS和OS，没有明显增加晚期神经功能缺陷。因此，对于3岁以上的儿童，建议术后放疗剂量为59.4 Gy，而对于年满18个月的儿童或神经状态改变的儿童，其剂量可降低到54Gy。这个即使是12到18个月的孩子也是如此。作为局部控制仍然是治疗的首要目标，有人提出了在常规放疗的基础上应用低分割立体定向技术来补偿不完全手术的可能性。在意大利的一项前瞻性临床试验中，除了放疗和化疗外，首次手术后有残留疾病的患者5年的PFS率高于58%。一项前瞻性研究表明，超分割放疗是安全的，但与标准分割治疗方案相比，不会带来任何转归益处。

放疗对幼儿的毒性是值得关注的，调强放射治疗被用来限制晚期后遗症。研究人员开发了一个结合剂量-体积数据和临床因素的模型来预测智商（IQ）结果，并得出结论：辐射剂量仍然是影响智商结果的极具临床意义的决定因素，甚至很低像<20gy的剂量，输送到幕上大脑，对智商有影响。质子治疗可以替代传统的光子放疗，因为它可以避免暴露在大脑幕上室和听觉结构的剂量，以减少神经认知障碍，在这方面，初步数据令人鼓舞。另外，尽管进行了深入的研究，化疗在儿童中的作用仍未得到证实。

表二：儿童新发颅内WHOⅡ-Ⅲ级室管膜肿瘤治疗建议

 4.成人和儿童复发性颅内室管膜肿瘤治疗

室管膜瘤复发后再次手术和放疗的案例越来越多，复发再次手术已被证明可以明显改善预后。只要有可能，应建议再次手术和/或再次照射。然而，如果在第一次手术中由于位置限制只能实现不完全切除，那么在再次手术中也会面临同样的限制；因此，在这些情况下，再次手术对于神经外科医生及医疗机构的选择一定要谨慎。在接受再次手术的儿童中，GTR的5年EFS率为19%，不完全切除的为14%，没有重复手术的为8%。

成人和儿童都可以进行再放疗，既可以进行完整疗程的分次照射或者大分割立体定向照射或者质子疗法，并且可以实现持久的反应。化疗在治疗成人复发性室管膜瘤中的作用尚不清楚，只有在局部治疗方案(手术和放疗)用尽时才考虑。表3：儿童及成人复发颅内室管膜肿瘤治疗建议

5.脊髓室管膜肿瘤的治疗

脊髓室管膜肿瘤在成人中比在儿童中更常见。它们包括WHOⅠ室管膜瘤和MPE(黏液乳头型室管膜瘤)，以及WHOⅡ级和Ⅲ级(间变性)室管膜瘤。脊髓室管膜瘤的预后比脊髓星形细胞瘤好，但除GTR外，影响预后的因素尚未确定。由INC世界神经外科顾问团成员、世界神经外科联合会（WFNS）立体定向与功能神经外科委员会主席德国Joachim K. Krauss教授曾主导研究的《Surgical Treatment of Spinal Ependymomas: Experience in 49 Patients》中分析了MHH(Hannover Medical School)18年间49名患者的治疗结果，其中72%的患者获得了全切除，指出全切除是治疗脊髓室管膜瘤的首选方法，在疾病早期、神经症状较轻时进行手术时预后较好。以下两则案例均由Krauss教授为其手术，且都实现了全切（图3和图4）。

图3：（A） 35岁女性，术前T1MR显示颈3-5占位。（B） T2MRI显示延髓广泛水肿。（C） 术后12天T1MRI显示，肿瘤全部切除。（D） 术后T2MRI显示水肿几乎完全消失。

图4：（A） T2MR显示肿瘤连续累及颈髓、胸髓6个节段，同时伴有颅骨和延髓尾侧的空洞。（B） 肿瘤完全切除后3个月的核MR显示空洞几乎完全消失。

显微外科技术的进步使得GTR整体优于部分次全切除，成为脊髓室管膜瘤的标准治疗方法。在大多数情况下，GTR可以执行良好的功能结果。由于良好的功能结果与手术时肿瘤较小和良好的神经状态有关，因此在疾病的早期考虑切除。当GTR因脊髓或神经根浸润而不可行时，一般采用术后局部放疗。最近对348例WHOⅡ级和Ⅲ级脊髓室管膜瘤患者的文献进行了回顾，这些患者接受了已知切除范围（GTR或STR）的手术，术后有或没有放疗。多因素分析后，手术切除程度和肿瘤分级是影响OS和PFS的独立预后因素，放疗延长了STR患者的PFS：单纯STR治疗的患者PFS中位数为48个月，STR加放疗的患者中位PFS为96个月。

表4：儿童及成人脊髓WHOⅡ-Ⅲ级室管膜瘤的治疗建议

对MEP进行了大量的回顾性研究，包括183名患者的大型多机构系列研究，10年OS为92.4%，5年和10年PFS分别为69.5%和61.2%。84%的患者局部复发，9.3%的患者出现软脑膜扩散。切除程度是预测局部控制的一个主要独立因素。然而，不规则的形状、与周围神经根的接触和粘液样基质的产生，特别是在终丝中，会大大增加手术难度。一项由监测、流行病学和最终结果（SEER）项目的患者分析证实，10年后的OS超过90%。骶前MPE较终丝/马尾区MPE预后差。
与单纯手术治疗的患者相比，术后放疗，尤其是高剂量（≥50gy）放疗可提高局部控制率和PFS（10-yPFS从˂40%提高到70%），耐受性好，无明显的迟发毒性。一个关于成人脊柱MPE患者的小系列研究表明，GTR联合辅助放疗的患者比GTR治疗的患者有更好的局部控制但是独自一人，需要前瞻性的证实性数据。MPE在儿童中很少见。尽管患者经常出现播散性肿瘤和/或在治疗后发展为复发或进行性疾病，SEER数据库中5年和10年的OS估计分别为97%和95%。表5：粘液样乳头状室管膜瘤（WHO I级）治疗建议

总 结

室管膜瘤是一种具有挑战性的肿瘤，手术切除仍是治疗的主要手段。在中枢神经系统中只有少数其他肿瘤实体，技术高超及成功经验丰富的神经外科医生的技能对提高生存率和生活质量有重要作用。因此，它仍然被广泛认为是一种“外科疾病”。辅助治疗仅限于放疗，然而，放疗在这些肿瘤的治疗中起着不可避免的作用。目前，化疗在治疗本病方面还没有取得相当大的成功。然而，分子生物学研究的进展正在改善我们对这些肿瘤生物学特性的理解，并可能在不久的将来为寻找特定的室管膜瘤靶点和治疗方法提供机会。

参考资料：

1.   Helmut Bertalanffy . Ventricular Tumors . YoumansNeurological Surgery . 2011

2.Joachim K. Krauss.Surgical Treatment of Spinal Ependymomas: Experience in 49Patients.WORLD NEUROSURGERY.2018

3.EANOguidelines for the diagnosis and treatment of ependymal.DOI: 10.1093/neuonc/nox166