你不知道的氯胺酮与抑郁症

日前在某著名不存在网站上看到一则消息如下：

提及氯胺酮（Ketamine），可能很多人脑海里的第一反应是高危迷幻药，也就是俗称的K粉；然而在医学上氯胺酮是一种短效静脉麻醉药物。

氯胺酮1962年由Stevens合成，并于1970投入临床使用。它属于苯环利定类药物，具有明显的镇痛作用同时具有舒张支气管平滑肌，兴奋心血管系统的效应。然而由于其增加脑代谢、脑血流和颅内压；增加眼内压的作用，故青光眼及ICP升高者禁用。此外由于存在精神方面的副作用以及其他新型麻醉药物的研发，其临床使用已经大大减少。（以前课堂上老师说过“牛奶”会让人做美梦，例如练书法、打牌赢钱啦；但氯胺酮maybe会有噩梦——此称为苏醒反应，临床使用氯胺酮后常表现为梦魔、灵魂出窍的经历和幻觉，可在苏醒后1h内发生，1h至数小时后逐渐减弱，有假说认为氯胺酮这种苏醒反应是继发于药物对听觉和视觉中继核的抑制，其发生率为3%-100%）。

随着对氯胺酮的机制研究不断深入，其抗炎，神经保护等作用陆续被发现，再次引起众多学者的关注。近年来的临床研究发现氯胺酮可快速有效地缓解抑郁，使其成为目前抑郁症治疗领域的热点。

抑郁症已被越来越多的人所认识。许多公众人物都被爆出受到抑郁症的困扰，比如昨天，小编才看到某郑姓女星可能因为双相情感障碍（抑郁相和躁狂相）躁狂发作而在自己的微博小号上口无遮拦的消息。

抑郁症的表现多种多样，程度有轻有重。下图中就是抑郁症的一些典型表现。

病因尚未明确，患者所呈现的病情发展也不尽相同。现在比较公认的难治性抑郁症的定义为：临床上经过足量、足疗程的至少2种不同作用机制的抗抑郁药物治疗后疗效不佳的患者，对其采用一种有效的抗抑郁药治疗一个充分的疗程，但仍然疗效甚微。

2000年耶鲁大学精神病学系Krystal教授首次发现静注氯胺酮（0.5mg/Kg）后4小时即产生有效的抗抑郁作用并持续至72小时；6年后Zarate教授的研究团队再次证实亚麻醉剂量的氯胺酮对于难治性抑郁症患者同样具有治疗作用，并且可改善自杀倾向。近年来，大量的文献报道了氯胺酮治疗抑郁的相关研究，尽管给药的方式、方案及治疗对象不尽相同，但结果均证实了氯胺酮的抗抑郁作用。

氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂是如何产生抗抑郁作用的？研究发现其机制可能与AMPA受体激活相关,并提出一Convergent theory。AMPA受体是一类兴奋性离子型谷氨酸受体亚型，早期的研究即提示AMPA受体激动剂具有显著抗抑郁作用。小剂量氯胺酮首先与GABA能中间神经元的NMDA受体结合并抑制其功能，此类兴奋性中间神经元的减少引起谷氨酸能神经元去抑制，增加突触前神经元去极化释放大量的谷氨酸，后者迅速活化并结合突触后AMPA受体，导致Na+和Ca2+内流，激活电压门控Ca2+通道，细胞内Ca2+浓度升高引发脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor ，BDNF）囊泡释放至突触间隙与其表面受体原肌球蛋白相关激酶B (Tropomyosin-related kinase B,TrkB)结合，激活下游两条主要的信号转导通路（MEK–ERK和 PI3K-Akt），进一步活化调节蛋白合成和突触可塑性调节因子mTOR，最终促进突触蛋白PSD95、GluR1-2等生成和突触发生，发挥抗抑郁作用。NMDA受体激动剂如谷氨酸可兴奋大脑，然而氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂治疗抑郁同样引发中枢兴奋，上述的趋同理论似乎并不能完全阐明。Zanos团队认为氯胺酮的抗抑郁作用机制与NMDA受体无关，而与其代谢产物(2R,6R)-HNK有关。研究结果提示(2R,6R)-HNK可增加谷氨酸能信号传导，继发突触AMPA受体表达上调（GluA1-2），并且无氯胺酮相关副作用，这一研究成果于2016年3月在Nature上发表。

氯胺酮具有快速有效的抗抑郁作用，为治疗抑郁症提供了新的方法，然而其单次输注后的治疗效果较短，约为1周。由于目前缺乏有效的口服制剂，通过增加输注次数及时间以延长作用时间，可能增加成瘾和精神症状等副作用的风险，并且长期使用是否会造成认知损伤需要更多的实验研究以证实。氯胺酮作为麻醉药物，精神科医生在使用时需要做好心血管及呼吸系统紧急处理准备，对于病情复杂患者可以与麻醉科开展多学科合作。

Reference

1.   Miller's Anesthesia

2.   Zorumski CF, Conway CR: Use of Ketamine in Clinical Practice: A Time for Optimism and Caution. JAMA Psychiatry 2017.

 
免责声明：
本公众平台所刊载原创或转载内容不代表米勒之声的观点或立场。文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供参考。
—END—

  
米勒之声编辑部  
  米勒之声，用心相伴