复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识解读（一）(2020版)

     风湿免疫病是导致复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）等妊娠并发症的最常见原因。免疫抑制剂在RSA合并风湿免疫病患者的防治方面疗效肯定，但由于缺乏相应的规范，过度治疗、超适应证使用等现象普遍存在。为了进一步规范免疫抑制剂的应用，风湿免疫学、妇产科学、生殖免疫学及生殖医学专家共同讨论，根据RSA合并常见风湿免疫病的防治现状、结合国内外最新的研究证据和进展，制定本共识，旨在为临床医师在临床实践中做出合理决策提供参考。

       在妊娠状态下,母体产生的自身抗体和(或)自身反应性淋巴细胞以及某些细胞因子能攻击滋养层细胞、母-胎界面血管内皮细胞及胎儿细胞,影响胚胎的种植及其今后的生长发育,严重者可导致复发性流产( recurrent spontaneous abortion,sA)、早产、胎儿生长迟缓(fetal growth retardation,FGR)羊水过少、死胎、子痫前期/子痫、溶血、肝酶升高和低血小板综合征(hemolysis, elevated liver enzymes,and low platelets syndrome, HELLP综合征)等不良妊娠结局。其中以RSA最为常见。而与此同时,妊娠期雌激素水平上升可激活体液免疫途径,使得原有自身免疫病的活动度上升,病情进展,严重者可危及母婴生命。因此,妊娠合并风湿免疫病的免疫抑制治疗,在减少妊娠不良事件发生率控制和降低妊娠期疾病活动度中尤为关键。

     常见的较易合并RSA的风湿免疫病有:

系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus,SLE)、

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)、

干燥综合征(Sjogren's' syndrome  SS)、

类风湿关节炎( rheumatoid arthritis,RA)、

系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)、

未分化结缔组织病

(undifferentiated connec tivetissue disease,UCTD)等。

一、RSA合并风湿免疫病相关免疫指标的检测

     在排除因夫妻染色体(基因)异常、女性生殖道解剖结构异常、内分泌系统紊乱、感染因素及出凝血功能异常引起的RSA等病因后,临床医师应仔细询问患者有无风湿免疫病相关病史,并可通过筛查有关免疫指标来初步判断RSA是否与风湿免疫病相关。

    常用的免疫指标包括:

    抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)谱，包括可提取核抗原抗体

(extractable nuclear antigens,ENA），

抗磷脂抗体

(anti--phospholipid antibody,aPL)

包括狼疮抗凝物(lupus anticoagulant,LA)、

抗心磷脂抗体(anti cardiolipin antibody,aCL）IgG/IgM/IgA亚型、

抗p2-糖蛋白1抗体(anti-p2-glycoprotein- antibody,anti B2GP1)IgG/IgM/IgA亚型、

抗双链DNA抗体(anti-double strand DNA antibody,anti -dsDNA)、

类风湿因子(rheumatoid factor,RF)、

抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP）、

抗中性粒细胞抗体(anti--neutrophil cell antibody,ANCA)、

补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、外周血淋巴细胞亚群计数、抗凝血酶、蛋白S、蛋白C等。

目前尚无大样本、多中心随机对照试验(RCT)研究证实细胞因子、外周血自然杀伤(NK)细胞及其他淋巴细胞亚群与RSA的发生相关。

二、妊娠期免疫抑制剂的选用

1、妊娠期可以安全使用的免疫抑制剂:

包括小剂量不含氟的糖皮质激素、

羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)、

柳氮磺吡啶(sulfasalazine,SSZ)、

硫唑嘌呤azathioprine,AZA)、

他克莫司(tacrolimus,FK506)、

环孢素(cyclosporin,CsA)等。

2、环磷酰胺( cyclophosphamide,CC):

     CYC在妊娠早期使用有致畸性和致流产性,只有在妊娠中、晚期病情严重,而其他免疫抑制剂无法控制的风湿免疫病患者中,为挽救患者的生命时才考虑使用。但临床医师仍需谨慎使用CYC,同时考虑终止妊娠。

3、生物制剂:

      目前有限的观察性研究结果表明肿瘤坏死因子抑制剂(anti--tumor necrosis factor inhibitors)虽可通过母_胎屏障,但在妊娠期使用未观察到明显的致畸事件。其中英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)可在胎体内聚集,而赛妥珠单抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)穿透胎盘能力较弱。因体内留存的药物作用,为避免使用疫苗继发感染,国外指南建议应用过此类生物制剂的婴儿在出生后6个月内禁止接种减毒活疫苗。此外,根据临床试验、志愿者报告及上市后监测的数据,CD20单抗(利妥昔单抗, rituximab)虽不增加畸形率,但会增加流产率,也可能与较为严重的风湿免疫病有关;贝利单抗(belimumab)伴随药物联用因素,可能增加流产率及畸形率;托珠单抗( tocilizumab)与甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)联用,可增加流产率,畸形率未见增加;阿巴西普(abatacept)与MTX联用,可增加流产及畸形率。乌思奴单抗(ustekinumab)、阿那白滞素(anakinra)不增加流产及畸形率,但样本量小,且缺乏对照研究资料”。

4、妊娠期应避免使用的药物:

   应避免使用MTX、来氟米特(leflunomide,LEF)、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF)、

沙利度胺、雷公藤等。

      如有计划妊娠,建议MTX至少停药3个月,MMF至少停药6周,沙利度胺至少停药4周,CYC、雷公藤至少停药半年以上,来氟米特可能至少停药2年或借助螯合剂(消胆胺或考来烯胺, cholestyramine)降低血药浓度<0.02mg/L,再考虑受孕。

5、注意事项:

      ①在选用免疫抑制剂或免疫调节剂前,需确认是否患有结核、乙型肝炎、丙型肝炎或乙肝病毒携带等传染病以及有其他类似的传染病史。

      ②妊娠可引起大多数风湿免疫病患者在妊娠期间或分娩后出现病情活动,对于计划妊娠或已妊娠的风湿免疫病患者,建议进行生殖科、妇产科与风湿免疫科医师多学科协作诊治,以选择最佳受孕时机,选用妊娠期最合适的免疫抑制剂和治疗方案。

【参考文献】

       复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识编写组， 复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识[J].中华生殖与避孕杂志，2020，40（7）：527-534.