一文了解足细胞病-part 1

序

???? 足细胞，即脏层上皮细胞，滤过膜的重要组成部分。下图示肾单位和滤过膜的结构????????????

???? 足细胞损伤，从而导致蛋白尿或肾病综合征的疾病分为三类

    ➡ 抗体介导的机制（例如狼疮，膜增生性肾小球肾炎和膜性肾病）

    ➡ 与代谢紊乱相关的疾病（例如糖尿病，淀粉样变和Fabry病）

    ➡ 肾小球细胞功能异常引起的疾病

???? 最后一个类别中的所有病例都始于足细胞损伤或功能障碍。因此，这些疾病被称为足细胞病

    ➡ 该定义将损伤定位于足细胞，并暗示了治疗的细胞靶标

    ➡ 促使诊断检查，以查明造成足细胞损伤的原因或触发因素，并确定个体化的预后和治疗方法

一

???? 足细胞病缺乏可靠的流行病学数据

???? 肾穿刺活检是诊断标准，而许多患者，特别是儿童和生活条件不佳的患者，不进行活检

???? 下图示足细胞病(最常见的两种病理类型微小病变MCD和局灶节段性肾小球硬化FSGS)在世界各地发病率的分布????????????

???? 尽管存在这一局限性，但相对于其他肾小球疾病而言，足细胞病的患病率在全球范围内呈上升趋势，且是终末期肾病的主要病因之一

足细胞病可以是单一原因，常见于早期出现的许多单基因突变或单一环境危险因素引起，或者合并多种引起足细胞损伤的遗传和/或环境危险因素，共同作用以发展至蛋白尿

①易感基因

???? 全基因组关联研究确定了多个与足细胞病相关的易感基因

???? 这些遗传变异看似本身不会引起足细胞病，但在出现“二次打击”时即成为重要的危险因素

???? 其中研究最多的基因为APOL1。在APOL1风险等位基因频率高的非洲地区，CKD患病率高达16％

②肥胖和糖尿病

???? 肥胖症的全球患病率增加，导致足细胞病的患病率增加，并成为促进CKD进展的因素

    ➡ 引起单肾过度滤过，继而引起足细胞肥大和切应力增加

    ➡ 导致足突融合，以及随后进展至FSGS

    ➡ 疾病早期，减肥手术后蛋白尿可消退

???? 糖尿病与肾小球高滤过相关

    ➡ 促进足细胞应激，引起足突融合和足细胞脱离，从而导致蛋白尿

    ➡ 因此，即使是早期糖尿病也可以促进蛋白尿和足细胞的丢失

③肾单位丢失

???? 在啮齿动物试验和人类手术中进行的研究表明，损失>75％的肾脏（肾单位）会发展为蛋白尿，肾小球硬化

???? 低出生体重和早产导致的低肾单位与CKD和FSGS相关

二

???? 足细胞是终末分化的上皮细胞

???? 有丝分裂后细胞（postmitotic cells），尽管可以复制DNA，但是不能胞质分裂

许多因素直接导致足细胞损伤，如，基因、免疫、感染和毒素等。这些因素在不同的年龄阶段倾向不一，常同时存在多因素混合的情况

各年龄段损伤因素如下图所示????????????

①遗传因素

???? 迄今为止，已经鉴定出超过50种遗传性足细胞病突变的基因

常见的单基因如下图所示????????????

②免疫和可溶性因子

???? 糖皮质激素和其他免疫抑制药物在许多无法确定遗传原因的足细胞病中的有效性表明，免疫系统在这些疾病的发病机理中起着核心作用

???? 在足细胞病患者中描述了循环T细胞亚群和细胞因子谱的改变，这表明T2辅助细胞因子谱的转变，IL-4或IL-13可能具有循环渗透性因子的作用

???? 研究表明：一些FSGS患者肾移植之后，立即出现肾病综合征复发；而将移植肾取出，移植给没有FSGS的患者，则功能正常。说明了循环因子是FSGS中足细胞损伤的因素之一

???? 一些分子已经被证明是FSGS的致病循环因子，如soluble urokinase-type plasminogen activator receptor, cardiotrophin-like cytokine factor 1, and anti-CD40 antibody等，但是在临床实践中这些分子仍然有待研究

③感染

???? 病毒感染是足细胞病的常见原因，尤其是塌陷性肾小球肾炎

???? 常见的病毒感染为HIV，HCV，细小病毒B19，EB病毒，巨细胞病毒等

④药物

???? 干扰素治疗可能与肾小球塌陷的发展有关

    ➡ IFNβ促进足细胞死亡，而IFNα抑制壁层上皮细胞的迁移

    ➡ 干扰素是APOL1基因表达的有效刺激，导致具有两个APOL1风险等位基因的个体发生足细胞损伤

???? 其他药物包括治疗骨密度降低的双膦酸盐疗法，治疗双相情感障碍等疾病的锂疗法，西罗莫司，阿霉素和道诺霉素等

???? 足突单一化(Foot process simplification)和足突融合(Foot process effacement，FPE)是足细胞损伤的早期表现

????细胞骨架重构(reorganization of the actin  cytoskeleton)是重要的机制之一。涉及一系列的细胞骨架调控分子的平衡，例如Rho 家族 ，包括RhoA、CDC42和RAC1等

???? 足突融合是可逆的，而足细胞脱离和丢失是不可逆的。各种损伤因素(如基因、代谢、毒素及炎症等)以及NOTCH或者WNT/β-catenin通路的高表达，会刺激足细胞去分化。而这种去分化实际上在损伤早期起到保护作用

???? 足细胞标记物（例如nephrin和podocin）的丢失进一步导致足细胞功能的异常

???? 即使是在健康的肾小球中，足细胞也承受着圆周应力和剪切应力。足细胞丢失就会提高剩余足细胞的机械压力

足细胞承受的应力如下图所示????????????

a) 在正常情况下，肾小球中存在几种物理应力: ①横跨肾小球毛细血管袢和毛细血管外部的Bowman囊内静水压力梯度在足细胞足突上产生的静水压力 ② 跨肾小球毛细血管袢的滤过液在足突的侧面产生的切应力 ③ 在Bowman囊中，滤液横向流过足细胞的胞体产生的切应力 ④ 足细胞来源的血管内皮生长因子(VEGF)作用于内皮细胞，维持肾小球滤过屏障和将血清蛋白（如白蛋白）保留在脉管系统中所必需

b) 许多病理因素增加了肾脏的过滤负荷，使单个肾小球的过滤压力增加。① 由于足细胞数量恒定，水平足细胞应力随之增加。足细胞的拉伸最终导致过滤屏障破坏，足细胞脱离和丢失以及发展至蛋白尿 ② 蛋白尿还增加了作用于足细胞的渗透压

???? 包曼氏囊的壁层上皮细胞亚群，具有足细胞祖细胞的功能（resident podocyte progenitors），这些壁层上皮细胞可以增殖、迁移和分化，来适应足细胞丢失，但这种分化往往是不完全的，还易导致基质增加、瘢痕形成、纤维化等

???? 趋化因子CXCL12由健康的足细胞产生，抑制足细胞-祖细胞反馈机制（podocyte-to-progenitor feedback mechanism），来维持那些祖细胞处于静息状态，抑制它们增殖分化为足细吧。足细胞丢失时，CXCL12表达减少，从而壁层上皮细胞的NOTCH通路激活，促进其增殖和迁移

???? 足细胞丢失会导致循环中的视黄醇从受损的滤过膜进入包曼氏囊，并转化为维甲酸（retinoic acid），而后者正是促进壁层上皮细胞分化为足细胞的强诱导剂。活化的壁层上皮细胞可以继续分泌维甲酸，然后继续加速诱导

足细胞丢失后的后果如下图所示????????????

足细胞丢失引发两种反应：① 剩余的足细胞通过增加其大小来适应，以覆盖肾小球基底膜（足细胞肥大）。Bowman囊周围的壁层上皮细胞(PEC)，在足细胞受伤和丢失后会提供新的足细胞。这些机制有助于损伤后足细胞功能的恢复并减少蛋白尿，但可能无效或适应不良。② 肥大的足细胞可能无法维持正常的足突结构，导致局部切应力的进一步增加，从而触发足细胞的进一步分离。此外，机械应力和蛋白尿会阻碍PEC向足细胞的分化，从而导致无效的足细胞再生和瘢痕形成

三

①渗透性因子介导的足细胞病

???? 临床表现特点为：比较快速发生的肾病综合征，肾移植后早期复发肾病范围的蛋白尿

???? 肾穿可表现为MCD或者各种型的FSGS

???? 早期对免疫抑制剂或者血浆置换有反应，但病程中常反复恶化

②毒性足细胞病

???? 药物、感染、血液恶性肿瘤、系统性疾病和炎症状态均可引起中毒性足细胞病

???? 塌陷型（Collapsing glomerulopathy，CG）是中毒性足细胞病相关的FSGS最常见的亚型

???? 去除毒性及损伤因素是治疗中毒性足细胞病的关键

③遗传性足细胞病

???? 有肾病综合征和肾脏疾病家族史的患者，以及有肾脏外症状提示遗传性肾脏疾病的患者推荐进行基因检测

???? 有些情况下，基因检测可以指导治疗。如辅酶Q10合成相关的突变患者给与补充辅酶Q10

???? IV型胶原基因（COL4A）突变，常与Alport综合征相关，是成人遗传性FSGS的最常见的病因。胶原突变则几乎占了遗传性CKD的30%

????最近阐明的其他常见的突变基因有：ACTN4、TRPC6、INF2以及NPHS2 （这些基因编码了α-actinin 4、transient receptor protein 6、inverted formin 2以及podocin）等

总结如下图????????????

????对于遗传性FSGS，免疫抑制剂没有直接的有力影响；钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）在一些患者中可以降低蛋白尿；RAS抑制剂可以通过抑制肾小球高灌注而延缓小球的进行性硬化；肾移植后复发少见

④高滤过介导的足细胞病和适应性FSGS

???? 当由于获得性疾病或先天性异常，有功能的肾单位总数减少时，剩余的肾单位会产生适应性变化，即：高滤过

???? 肾小球高滤过引起肾小球适应性肥大，则会进展为节段性肾小球硬化。可见于反流性肾病、肥胖、镰状细胞性贫血和单侧肾脏发育不全或手术摘除引起的单侧肾等

???? 适应性FSGS常表现为单纯蛋白尿，而不是肾病综合征。肾活检常见肾小球肥大、以及门周型FSGS

???? 并不是所有的肥胖或者孤肾患者都会发展为FSGS，说明了肾脏存在代偿极限

???? 适应性FSGS的治疗主要是通过抑制RAS来缓解肾小球的高灌注高滤过状态。同时，减重也是一个有效的手段

根据对类固醇治疗的反应，足细胞病变可分为类固醇敏感性肾病综合征(SSNS)或类固醇抵抗性肾病综合征(SRNS)。成人足细胞病变可能需要长达4个月的时间才能缓解，因此，类固醇使用4个月后才能诊断是否为类固醇抵抗

分类见下图????????????

足细胞病中肾小球损伤的四种主要病理改变 ①微小病变(MCN)：光学显微镜没有变化 ②局灶节段性肾小球硬化(FSGS)：毛细血管袢节段硬化以及细胞外基质的积累。毛细血管袢和Bowman囊壁之间粘连。足细胞在硬化区域丢失 ③弥漫性系膜硬化(DMS)：肾小球系膜扩张是由于细胞外基质积聚所致，伴有足细胞肥大 ④塌陷性肾小球病(CG)：肾小球基底膜皱缩和折叠（塌陷）以及形成假新月体的上皮足细胞增殖。足细胞的细胞质中存在大量的蛋白质重吸收液滴

典型病理变化见下图????????????

???? MCD是小儿和老年(＞80岁)肾病综合征最常见的病理类型

???? FSGS是美国18-80岁成年人肾病综合征最常见的病理改变

???? CG病变通常在临床上伴有严重的蛋白尿，低白蛋白血症和肾小球滤过率降低。但是，在调整了免疫抑制治疗和基线特征（例如血清肌酐和蛋白尿）后，CG的肾脏存活率与FSGS的NOS亚型相似。因此，临床上在排除感染，药物和全身状况的影响后考虑进行免疫抑制治疗

未完待续

Ref

1 Nat Rev Dis Primers. 2020 Aug 13;6(1):68

2 Am J Kidney Dis. 2020 Jun;75(6):955-964

3 Clin J Am Soc Nephrol. 2007 May;2(3):529-42

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