母子皆安，基因检测指导妊娠期胶质母细胞瘤BRAF靶向治疗

母子皆安，基因检测指导妊娠期胶质母细胞瘤BRAF靶向治疗

患者信息
女，28岁，2017年01月07日，患者因头痛、恶心、呕吐、视力下降，影像学拟诊为右侧顶叶占位，高级别胶质瘤可能。于2018年01月19日行显微镜下右侧顶叶切除手术，病理检测提示为胶质母细胞瘤（WHO IV级），因患者彼时宫内妊娠5月余，考虑到胎儿情况未进行后续规律放化疗。免疫组化结果:GFAP(+),Ki67(约10%),P53(部分+),IDH1(-),H3 K27M(-),Olig2(部分+)。免疫组化结果显示IDH1突变阴性，提示患者预后极差。

术后不足3个月，再次因头痛头晕2天入湘雅医院神经外科，行急诊颅脑CT示右侧顶叶囊状新鲜低密度灶，边缘见线样高密度影，周围大片水肿，右侧脑室明显受压变形，中线结构向左偏移，提示局部肿瘤复发，脑疝发生。

此时患者胚胎移植后宫内妊娠7+月，患者危重并随时可能发生变化，遂入产科终止妊娠（胎儿胎肺成熟后限期终止妊娠，胎儿状态良好），次日晚突发右侧瞳孔散大，意识障碍，立即予脱水等对症处理后，患者意识恢复。行急诊头颅CT显示右侧顶叶肿瘤复发，瘤周水肿明显，中线移位。立即入手术室全麻同台行剖宫产术+显微镜下右侧顶叶复发病灶切除术，术后母子平安。

许加军教授有话说

下面许加军教授在线给朋友们科普一下

胶质瘤的基因检测

和靶向治疗的一些医学知识

胶质瘤（ glioma）神经胶质瘤的简称，也称为胶质细胞瘤，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。最常见的胶质瘤是胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）。常规的治疗方法，GBM的2年存活率约为27%。对新近诊断的胶质瘤的标准治疗方案是根据肿瘤的位置，取病理（biopsy）或者手术切除，接着可能给予放射治疗和替莫唑胺（Temozolomide, TMZ)治疗。

胶质瘤基因诊断分类随基因检测和生物信息技术发展，目前对胶质母细胞瘤（GBM）进行了基因水平的分类，将GBM分为四种亚类：

经典（classical）：7号染色体EGFR扩增/突变和10号染色体缺失。间充质（mesenchymal）：NF1低表达伴有TNF和NF-κB信号通路高表达神经元（neural）：有神经元分化表现，表现出原神经元亚类和间充质亚类之间的特性。原神经元（proneural ）：主要特点为IDH1 和 IDH2以及p53基因突变。IDH突变型的GBM有独有的DNA甲基化即CIMP（CpG island methylator phenotype）。但不是所有的原神经元亚类GBM都有CIMP。具有CIMP的原神经元亚类GBM是所有GBM中预后最好的。

胶质瘤靶向治疗

根据胶质瘤的基因分类，针对不同基因的突变研发治疗胶质瘤的靶向制剂。这些靶向制剂作用的靶点有BRAF、EGFR、MEK、PDGFR、VEGF、IDH和其他一些已经临床试验或者正在临床试验的分子药物。2009年FDA批准VEGF抗体制剂抑制血管生成药物bevacizumab（阿瓦斯汀，avastin）治疗复发的GBM。

BRAF为靶点的靶向制剂
BRAF突变与黑色素瘤、非小细胞肺癌、肠癌、甲状腺乳头状癌和卵巢癌有关。也和胶质瘤和胃肠道肿瘤有关。约3%的胶质瘤有BRAF突变，常见于多数低级别的儿童胶质瘤和许多成人胶质瘤。包括BRAF c.1799T>A (V600E)突变和BRAF融合。目前针对BRAF的靶向制剂MLN0128、Dabrafenib和Trametinib处于临床试验阶段。

IDH1/2为靶点的靶向制剂

IDH1/2突变常见于胶质瘤、急性白血病、骨髓异常增生综合征和其他一些癌症。胶质瘤IDH1突变发生率约32%，IDH2突变发生率只有1.7%左右。胶质瘤IDH1突变主要有IDH1 c.394C>T (R132C)、IDH1 c.394C>G (R132G)、IDH1 c.394C>A (R132S)、IDH1 c.395G>A (R132H)、IDH1 c.395G>T (R132L)。胶质瘤IDH2突变主要有IDH2 c.514A>G (R172G)、IDH2 c.514A>T (R172W)、IDH2 c.515G>A (R172K)、IDH2 c.515G>T (R172M)、IDH2 c.516G>C (R172S)、IDH2 c.516G>T (R172S)。

目前针对IDH1/2的靶向制剂AG-881、AG-120 、Toca 511和Toca处于临床试验阶段，见下表。

靶向治疗的时代过去主要通过形态学对胶质瘤进行病理分型，因而无法引入针对分子分型的靶向治疗。2016年WHO引入了分子诊断的新概念，重新定义胶质瘤的病理分型，迅速改变了医生对胶质瘤的认知，比如混合型胶质瘤如果有IDH突变和1p/19q缺失，应诊断为少突胶质细胞瘤，反之有IDH，ATRX和TP53突变则诊断为星形细胞瘤。与此同时，医生不再仅根据形态学选择化疗方案，而是根据分子分型选择个体化治疗方案，随着贝伐单抗、恩西地平等靶向药物的获批上市，靶向治疗的时代宣告来临。

靶向治疗的局限性

其余基因的免疫组化结果争议较大，需要焦磷酸测序和甲基化特异多聚酶链式反应，检测起来较为困难。另外由于胶质瘤内基因异质性的存在，即使表达一种基因的肿瘤细胞被消除，或一种信号传导通路被抑制，其他肿瘤细胞可继续增殖或通过其他信号传导通路增殖，这也是靶向药物存在耐药性的原因。

相对来说，免疫治疗通过警告体内存在肿瘤，诱发免疫反应，从而有可能消灭所有肿瘤细胞。但是免疫治疗存在毒副作用大的缺陷，很多人无法耐受，对于这部分人群，靶向治疗可以缩小肿瘤，延长总生存期。

许加军教授作为山东省神经肿瘤专业的骨干专家，每年完成神经肿瘤手术数百例，欢迎患者及家属前来咨询和就诊，为您解除病痛和提供正规的治疗！！

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