高度和中度肺复张策略辅以肺保护通气对术后肺部并发症的影响：一项随机临床试验--文献学习

2020-11-03 米勒之声

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本文由“徐医附院麻醉科”授权转载

背景

术后肺部并发症是心脏手术后常见的并发症，常增加术后的发病率和死亡率。开胸手术后体外循环及大量肺不张的发展常激活肺部炎症，均放大了围手术期机械通气的危害。这一有害序列可能伴有低氧血症、肺炎、呼吸机诱导的肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。这些并发症可能导致增加资源的利用，延迟下床时间，延长补充氧气或机械通气的需要，和更长的住院时间。

最近的研究表明，术中肺保护通气可以减少术后肺部并发症。多种不同的肺保护策略已经被证实，要么是简单的降低潮气量(VT)，要么是低VT与肺泡补充策略(中度呼气末正压)相结合。然而，在所有这些研究中，对照组接受无保护性机械通气，无PEEP，潮气量(9-11mL/kg预测体重[PBW])。因此，肺泡补充策略的具体作用(“额外益处”)并没有被直接验证。从2011年到2013年，一项研究专门测试了更密集的肺泡复张策略的额外益处，该策略涉及已经在腹部手术中接受小潮气量通气的患者，但没有显示出益处。事实上，它带来了更多的负面影响。只有一项小的生理学研究支持对接受小潮气量通气的患者采用更高强度的肺复张策略。然而，那项研究显示炎症有所减轻，肺功能有所改善，但对硬预后无明显影响。

本临床试验评估了高强度的肺复张策略辅以小潮气量保护性通气对低氧血症患者在降低其术后肺部并发症严重程度中的特殊作用。

方法

研究设计

这是在巴西圣保罗大学心脏研究所(Incor)进行的单中心随机临床试验。患者于2011年12月至2011年12月期间登记。研究方案获得当地伦理与研究委员会批准。

研究人群

对患者进行资格评估，并在手术前签署知情同意书。如果患者正在接受选择性心脏手术(冠状动脉搭桥术、瓣膜手术，或两者兼而有之，无论是否有体外循环)，并且在进入重症监护病房(ICU)时出现低氧血症，则纳入研究。低氧血症是指在PEEP(≥5cm H2O)时收集的动脉血氧分压(PaO2:FIO2)小于250mm Hg的吸入氧的分数。年龄小于18岁或大于80岁的患者被排除在外;既往有肺部疾病史(有文献记载或术前检查提示有气道阻塞，定义为呼气前第一秒用力呼气容积与用力肺活量之比[FEV1:FVC] <70%);曾有心脏手术或神经肌肉疾病;平均肺动脉压超过35mmHg;左室射血分数小于35%;体重指数(BMI)少于20或多于40 (BMI计算方法为体重(公斤)除以身高(米)的平方);需要紧急手术或心室辅助装置;需要超过2μg /公斤/分钟的去甲肾上腺素;入院时出现顽固性低血压或心律失常;进入时出现气胸或漏气综合征;或者参加了另一项研究。

研究方案

所有术后患者均入ICU;并有一个VT为6毫升/公斤的预测体重(PBW)，FIO2为0.60,PEEP为5cmH2O。确认进入或排除标准后，患者被随机分配到两种策略之一:肺保护通气加高强度的肺复策略或肺保护通气加中度肺复张策略。随机化仅在患者登记后进行，使用计算机生成的列表(1:1的分配比例)，由确保分配隐藏的基于电脑的程序在线生成。然后，所有患者使用标准的芬太尼或咪达唑仑静脉注射，并在肺力学测量期间很快使用顺阿曲库铵。随后，进行了低流量压力-容积曲线。在两组中，以5厘米水柱为基准开始机动，气道压力逐渐增加至30厘米H2O(斜速为2厘米H2O/s)，接着逐渐再降低到5厘米水柱。按随机策略机械通气4小时后，进行第二次压力-容积曲线。

在每条压力-容积曲线之前，重新设置呼吸机基线5分钟。不过，每经过一次压力-容积曲线(基线和4小时后)，患者接受随机化定义的肺复张策略的步骤，期间用有创动脉压线监测。操作后立即应用随机化PEEP(8 cmH2O用于中度肺复张策略，13cm H2O用于高强度肺复张策略)。

在强度肺复张策略组，患者接受3个肺充气周期(每个60秒)，包括PEEP30cm H2O，压力控制通气，驱动压力15cmH2O，呼吸速率15/min，吸气时间1.5秒，FIO2是0.40。在肺胀周期之间的间隔(60秒),随后,患者接受辅助控制或压力控制通气,与驱动压力调整获得6毫升/公斤PBW 的潮气量,吸气时间1秒,和最小的呼吸速率保持PaCO2之间35和45毫米汞柱。在中度复张策略组中，患者在20 cm H2O和FIO2的持续气道正压(CPAP)模式下接受3次持续充气(每次30秒)0.60，间隔(60秒),随后,患者接受辅助或控制通气(减速流波形),VT PBW 6毫升/公斤,吸气时间1秒,供给是0.60,最低呼吸速率调整维护PaCO235-45毫米汞柱。

在两组中，动态的肺膨胀都通过肉眼观察流动轨迹来最小化。此外，复张策略仅在患者血流动力学稳定时才开始，其特征为2种必要条件:良好的功能性血流动力学(负的抬腿试验)和优化的血管张力(使用的血管升压药滴定达到平均动脉压≥80毫米汞柱之前复张策略组或70毫米汞柱或更多的策略组)。膨胀时间至少是两种策略在复张过程中都使用了15秒。如因血流动力学问题而中断，则在稳定5分钟后恢复。在进行了4小时的随机通气策略下,患者接受第二次肺复张，二次压力体积曲线(右)(逐步降低压力水平的支持,直到至少5厘米水),这是保持不变,直到病人拔管,在定义为随机化水平。术后两组患者均接受了相似的护理以及治疗方案。两组患者在出现低氧血症信号及大量气道分泌物时均行正压通气辅助肺扩张术。第二步，无创通气使用10cmH2O或以上的CPAP(必要时辅以5-10cmH2O的吸气压力支持)，仅适用于仍满足以下所有标准的患者:(1)补充氧下氧饱和度(SpO2)低于90%，(2)需要5 L/min或以上的补充氧;呼吸频率30/min以上。

由于不同的呼吸机设置，参与最初几个小时方案的研究人员不能对治疗任务视而不见。然而，拔管后，所有其他临床工作人员、调查人员、研究团队、患者和家属在试验期间不知道治疗方案。

结局指标

主要的结局指标是术后住院期间肺部并发症的严重程度，根据克伦克等人对肺部并发症的修改定义，采用0-5分的顺序评分。0级表示没有任何症状或信号;4级，插管或有创机械通气48小时以上;5级，出院前死亡。除工作人员医师要求外，所有患者在术后第1天、第3天和第5天都进行了床边胸片检查。他们由2名肺部专家独立分析，对治疗方案不知情。只有整合评估肺部并发症的最终评分与临床表现相结合。每天评估肺部并发症的发生情况和严重程度，直至出院，以住院期间的最差评分为主要分析指标。预设的次要结果为ICU住院时间、住院时间、住院死亡率和气压伤的发生率。

为了进行探索性分析，我们还记录了以下终点事件:重症和中度招募策略组中严重肺部并发症(评分≥3分)患者比例的比较;术后5天肺部并发症的每日比较。术后5天内每天需要补充氧气(脉搏血氧计中室内空气氧饱和度≤90%);有创机械通气时间;扩大无创通气的应用范围;肺炎、伤口感染或术后出血的发生率;以及住院期间的心血管并发症。

我们收集了基线、保护性机械通气前4小时内或后的生理参数，包括压力-容积曲线和常见的呼吸和血流动力学变量。此外，通过电阻抗断层扫描获得最后33例连续患者的通气图。我们使用光线监视器，获得第四和第五肋间隙的横断面图像，检查两种保护策略之间是否可以检测到通气模式、肺不张或两者的差异。

统计分析

该研究的设计有90%的把握度来监测术后严重(等级≥3)肺部并发症的发生率与中度(预期发生率)的差异30% 和强度复张策略(预期的发生率15%,基于低量程的估计效果),在一个双尾的α误差为5%。虽然主要结果是肺部并发症的序数分数发生了全球性的变化，但我们将肺严重程度评分结果进行了两分法的样本量计算，目的是观察足够频繁的严重程度高的并发症，影响临床治疗。这就得出了322名患者的样本量，四舍五入到320名。

一个独立的数据和安全监测委员会在50%的患者(n=160)入组后进行盲法和计划的中期分析来评估不良事件。不良事件的终止规则(P<0.01)仅考虑医院死亡率和气压伤的结果。在考虑主要结果时，没有关于疗效的终止规则。委员会建议继续进行这项研究。

我们根据随机研究策略，在意向治疗的基础上比较基线特征、随访措施和临床结果。连续变量比较采用t检验或重复方差分析方法。通过Mann-WhitneyU检验和多变量有序逻辑回归分析肺部并发症的评分，估计在改良的肺部并发症量表上向更好结局转变的共同优势比。使用Fisher精确检验或似然比检验比较分类变量。比较多样性的调整(Bonferroni)用于事后的次要结果。用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较ICU和住院时间。检查时间为28天，发生时间为手术至ICU及出院时间。在离开ICU或医院前死亡的患者在第28天被归类为未出院。两边的P值<0.05为有统计学意义。采用SPSS 19.0进行统计分析。

结果

共有4483名患者接受了纳排标准的筛选。在排除了那些未经同意的患者之后，我们最终登记并随机分配了320名患者:163名分配为中度复张策略，157名分配为强度复张策略。所有患者均完成了此项研究，直到死亡或者出院。

主要结局指标

肺部并发症的平均评分为1.8，高度复张策略组的中位数为1.7(IQR, 1.0-2.0)，中度复张策略组的中位数为2.1 (95%CI,2.0-2.3)，中位数为2.0(IQR,1.5-3.0)。术后肺部并发症的严重程度和发生,计算整个住院期间,减少了在高度复张策略组与中度复张策略组的转变主要结果分数的分布的高度复张策略,常见的低分数优势比为1.86(95%CI,1.22- 2.83;P=0.003;）事后分析显示，24例(15.3%)接受强化治疗的患者出现严重肺部并发症(等级≥3)，43例(26.4%)接受中度补充治疗的患者出现严重肺部并发症(绝对差异为11.1%;95%可信区间为−2.2% 19.8%)。

次要结局指标

中度复张策略组患者在医院的平均天数为12.4天(中位，天)，而高度复张策略组患者的平均天数为10.9天(中位，8天)(绝对差异，-1.5天;95%置信区间，-3.1至-0.3;P =0.04,）患者在复张策略组的平均花费的天数重症监护组4.8天vs.3.8天(绝对差异-1.0天;95%CI，-1.6至-0.2;P=0.01,)。住院死亡率(绝对差异，-2.4%;95%CI，-7.1%至2.2%;气压伤发生率(绝对差值，0.6%;95%置信区间，-1.8%至0.6%;P=0.51)组间差异无统计学意义。

探索性分析及结果

高度肺复张策略组低氧血症患者(动脉血氧饱和度<90%)和需要补充氧超过24小时的患者比例明显低于中毒招募策略组(绝对差异，−17.5百分点;95%置信区间，- 27.2至- 7.2个百分点;P =0.009;）尽管在强化招募策略组使用正压面罩辅助肺扩张的频率较低，但仍能观察到这种差异。此外，在高度复张策略组中，符合预定义的扩大无创通气标准的患者数量较低(绝对差异为-11.5个百分点;95%置信区间，-17.2至-5.2个百分点;P= 0.04)。每日肺部并发症评分的比较显示，到术后第5天高度复张策略仍有意义。

血流动力学变化

在肺复张周期结束后，在高度复张策略中，收缩、舒张和平均动脉压的下降幅度更大(P≤.001，交互因素)。然而，停药5分钟后，动脉压恢复，两组间无明显差异。4小时后，在第二次肺复张(拔管前)，出现了相同的短暂血流动力学变化。在肺复张之后两组间心率变化无统计学差异。术中未见严重低血压(平均动脉压<60mmhg)或心律失常。尽管各组PEEP策略不同，但在机械通气4小时内血流动力学参数无明显差异。

肺功能

在ICU入院时，两组的基线呼吸变量，包括PaO2:FIO2比值(两组均使用5cmH2O、动脉pH值和呼吸系统顺应性。在随机化后不久，观察到一个显著的差异，高度复张策略组的患者明显出现较高的PaO2:FIO2比率(P<0001)、较低的PaCO2(P<0.01)、高的呼吸系统顺应性(P<0001)和较低的驱动力。两组间潮气量差异无统计学意义(≈6.1mL/kg,P=0.49）。治疗4小时后，高度复张策略组压力-容积曲线明显改善(在同等压力下可容容较高的容积)，中度复张策略组压力-容积曲线无变化(P<0.001）。电阻抗断层分析显示，从ICU入院到拔管，与中度复张策略组比较，高度复张策略组明显获得更多的通气肺依赖区的顺应性(P=0.003)。

讨论

在心脏手术后出现低氧血症的患者中，与中度复张策略相比，高度肺泡复张策略的使用可在住院期间减少严重的肺部并发症。高度肺泡复张策略组与中度肺泡复张充策略组相比，住院时间短，ICU住院时间短，但住院死亡率和气压伤发生率无差异。事后分析的生理指标显示，在ICU实施首次招募后，患者肺功能恢复较快，拔管后生理获益更持久。拔管后的几天内观察到肺功能的进一步改善，导致补充氧气的使用明显减少，延长无创机械通气的使用明显减少。

据我们所知，这是第一个表明肺复张策略对临床结果有显著影响的研究，客观地导致ICU和住院时间的适度减少，而住院死亡率和气压伤的发生没有差异。这是特别值得注意的，考虑到对照组也接受保护性肺通气与小潮气量和中度的水平。因此，治疗组之间的主要差异是肺复张的强度。

本研究采用的适度复张策略与近期术中保护性通气中采用的肺保护策略相似腹部手术(改良)试验。接受腹部手术的患者，与接受非保护性通气(0 PEEP和中位VT, 11 mL/kg PBW)的对照组相比，改良试验已经显示术后肺部并发症(等级≥3)减少76%。因此，本研究提示在术后肺保护方面更进一步是可能的。高度复张策略组患者肺不张的逆转更明显。更好的呼吸系统顺应性和更低的驱动压力适用于肺炎患者。几个小时后，他们的肺膨胀情况也有所改善，以及随后随后几天内更好的气体交换。这种长期的肺功能改善避免了肺部并发症和需要更多的强化治疗，使患者可以更早地从ICU和医院出院。

与目前的试验结果相反，Hemmes等人最近的一项多中心研究(保护性的)全麻时开放腹部换气外科手术[PROVHILO])显示，对于接受腹部手术的患者采用更密集的肺泡补充策略没有益处。研究方法的不同可能解释了不同的结果。例如，本研究100%的患者在低FIO2时拔管(≤0.40)，而在PROVHILO研究中只有一半的患者。因此，肺泡内较高的FIO2可能促进肺不张的再吸收可能已经消除了通气策略的影响。第二，在本试验中使用的操作瞬间达到了45厘米水的吸气压力，可能更有效地逆转肺不张，而PROVHILO研究没有使用超过35厘米水的压力。第三，本研究中的人群有更高的发展不张的机会，呈现更高的体重指数，更频繁的体外支持和更多的开放胸部手术与肺直接接触。考虑到本研究中使用的较低的VT(6.1mL/kg的PBW)与大约7.2mL/kg的PBW在他们的研究中，所有这些差异可能会聚在一起，放大了复张策略的相对重要性。与之前的一些研究相比，本研究中肺复张未在术中或拔管后进行。虽然这些程序可能已经增强了高度复张策略的益处，但也有可能，只有在术后阶段才有选择地采用复张策略，在安全性和有效性之间提供了一个很好的折衷。可能的情况是，在出血和周围血管张力降低的情况下，这个肺救援程序替代或避免了术中复张策略的应用，这种情况可能会降低方案的附着力或促进频繁低血压。通过在ICU内实施这一操作，血流动力学优化可能会更容易，在运输过程中可以平衡呼吸机的断开。

局限性

这项研究有几个重要的局限性。定义术后肺部并发症的标准可能会影响结果。本研究采用了由克伦克等人也在最近的一些试验中使用过。为了实现无偏倚的应用，进一步预先确定了客观的定义:低氧血症、需要无创通气和影像学异常(需要2名独立观察员的一致性)。此外，死亡被列为最大的并发症，增加了对临床结果的依赖。在这一背景下，事后分析表明在对照组中，主要肺部并发症的发生率较高(肺评分≥3)(中度)组(26%)(≤4 22%,13)，这可能选择了对PEEP有较高反应概率的患者和复张策略。这种预测丰富是研究设计的一部分，增加了研究的力量，但降低了普遍性。此外，由于特殊的心肺旁路损伤，可能选择了22例肺炎症较多的患者。本研究中的大多数患者至少出现了一些轻微的肺部并发症，尽管在高度复张策略组中发生率较低。这项研究的单中心性质限制了研究结果的普遍性。大量的人口研究和一致的生理分析，增加了一些稳健性的结果。此外，其他重要的因素，如液体平衡和ICU到达后镇痛，没有被广泛测量。为了平衡这一点，系统偏差的几率很低，因为研究人员不负责日常处方(如氧疗、液体、药物)，拔管后，临床工作人员对随机化和配药(尤其是配药)均不知情。

结论

在心脏手术后出现低氧血症的患者中，住院期间采用高强度肺复张策略与中度肺复张策略相比，可减少术后严重的肺部并发症的发生。

文献来源：

文章题目：

Effect of Intensive vs Moderate Alveolar Recruitment Strategies Added to Lung-Protective Ventilation on Postoperative Pulmonary Complications: A Randomized Clinical Trial.

期刊卷页：

Journal of the American Medical ssociation, 2017, 317(14):1422.

作者：吕雪莉编辑：吕雪莉审核：刘苏