刚哥关于TP53基因的突变与缺失的几问几答

2020
11/03

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白雪世界Cart之友
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      TP53基因是人体中重要的抑癌基因,它的主要功能是编译TP53蛋白,而TP53蛋白是细胞分裂增殖过程中对错误进行检查与修改,甚至诱导凋亡的重要蛋白。而TP53基因的突变可导致TP53蛋白的功能的改变,使TP53蛋白无法对细胞分裂增殖过程中的错误进行有效的检查与修改,更无法诱导错误严重细胞凋亡,从而导致肿瘤的产生。

1、什么是原癌基因与抑癌基因?

    人体有许多基因促进细胞的生长,他们在身体成长发育、伤口愈合、造血系统等方面发挥着不可或缺的作用。大部分时间,这些基因并不表达,如果它们持续表达,就会成为导致癌症基因,给生物体带来巨大的灾难,这类基因我们称之为  原癌基因。

     人体有大约70万亿个细胞,它们在不停地进行着更新。即使没有烟雾、日照等环境因素诱发,也会有其他因素(比如衰老)诱发癌症基因。

       那该如何是好?

     无须担心,人体有一系列基因能检测到失控的细胞,并抑制其生长。

其称为  抑癌基因

     抑癌基因与致癌基因完全对立,致癌基因过度表达会引发癌症,抑癌基因则在停止表达时会引发癌症。

2、TP53基因的功能是什么?

       生物体的抗癌机制有许多种,最著名的一种叫作“隔离”机制一一即当细胞发育分裂到某个时期时,这些细胞就会被隔离起来,直到有需要时才会被放出来。肿瘤细胞如果想摆脱这种隔离,  必须关闭抑癌基因并激活致癌基因。        

       为了防止这种情况发生,生物体内还存在一种“哨岗”机制,哨岗内的士兵监控细胞内的异常活动,并命令异常细胞“自杀”。  这个“哨兵”就是TP53基因。

3、TP53基因是怎样工作的?

        在人类细胞中,1979年发现的TP53是一个著名的“防癌机制”,它位于17号染色体上,在阻止癌细胞分裂上起了重要的作用。  

      TP53具有1179个“字母”,编码一个名为p53的蛋白。p53蛋白在正常情况下的半衰期很短,表达20分钟后就会被酶降解。但是一旦p53接收到某种信号,它的表达速度就会加快,并且停止降解。虽然科学家还不知道这种信号具体是什么,但是研究表明,这种神秘信号可能是损坏的DNA。损坏的DNA释放了某种信号给p53,使它进入了战斗状态。此时,p53蛋白像联邦调查员一样对细胞宣布:“从现在起,你们由我接管了。”p53通过激活其他基因,警告细胞:要么停止繁殖和复制,修复损伤的DNA;要么自杀。

      细胞缺氧也是激活p53的信号之一。由于繁殖过快,肿瘤内部经常会因为供血不足导致缺氧。为防止窒息,肿瘤会给身体发出信号,为其提供更多的血管。希腊语中“cancer”指螃蟹,意为肿瘤及其附近蔓延的血管很像一只螃蟹,一些抗癌药物的原理就是阻止血管形成。但是,在新血管进入肿瘤之前,p53就会接到缺氧的信号,并迅速杀死癌细胞。所以,在血液供应不足的组织里,癌细胞必须在形成早期杀掉TP53基因,否则就无法继续繁殖。因此像黑素瘤这种皮肤癌就非常危险,因为一旦发生,就说明癌细胞内的TP53已经失效了。

     人们称p53蛋白是“基因组卫士”,甚至称其为“基因组的守护天使”。TP53要保卫整个身体的健康,它就好像是含在士兵嘴里的自杀药片,一旦发现士兵想要叛变,就自动融化。细胞这样的自杀方式叫作细胞程序性死亡,意指其程序像秋天的树叶一样凋落。细胞程序性死亡是身体对抗癌症的最后一道防线,有着举足轻重的地位。所有有效的抗癌方法,都通过某种方式改变了p53和它的同伴,从而引发了细胞的程序性死亡。

过去人们常常认为,化疗起作用的原因在于放射疗法和化学试剂杀死了正在分裂的细胞。但是化疗仅在肿瘤发展的某个时期有效,并非对所有正在分裂的细胞都有效果;同时,有些肿瘤进行化疗是无效的。

4、化疗与P53的关系:

      化疗不是直接杀死正在分裂的细胞,而是造成小的DNA损伤,给p53发出信号,从而造成细胞程序性死亡。因此化疗就像疫苗一样,通过激发自身的免疫反应,使身体对癌细胞有了抵抗力。放射性疗法和三种化学疗法(5-氟尿嘧啶、依托泊苷和阿霉素)的作用机制都与以上观点相吻合。如果体内的TP53基因发生了突变,当癌症复发时,化疗就不起作用了。因此,在肺癌、直肠癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤、乳腺癌和色素瘤中,TP53已经发生了突变,化疗对它们就不起作用了。

       这项研究给癌症治疗带来巨大的影响。长久以来,科学家认为,想要治愈癌症,必须找到能杀死分裂细胞的物质。但是现在看来,我们应当找到一种使细胞自杀的物质。因此虽然在某些情况下,化疗仍然能起到一定的作用,但我们应该学会理性对待。既然人们知道当TP53基因突变时,化疗就不起作用了,那么在做化疗之前,患者应该对自己的TP53基因进行检测。如果已经突变,那么就没有必要再进行化疗了。众所周知,化疗是非常痛苦的,通过这种检测,能够极大地减少患者痛苦,让病人及时改用Cart疗法。

      TP53突变任何化疗与放疗都无效,只会提高肿瘤浓度。 但现在Cart是绕过Tp53这个通路直接杀死肿瘤细胞,所以有效。

 

 5、TP53基因突变一定导致化疗无效吗?

     TP53基因导致P53蛋白功能性改变的突变称之热点突变,热点突变是肿瘤产生的重要原因,也是放疗、化疗无效的原因。而非热点突变可能影响不大。

6、什么是缺失与突变?

   TP53基因突变可分为整体基因缺失与基因碱基点位突变。  

     在我们人体中17号染色体是由来自母体与父体两条染色体组成,每条染色体各有一个TP53基因(1179个碱基组成)。

①如果这两条染色体上的一个或两个TP53基因丟失了,就叫TP53缺失。可通过fish检查出来。

②如果TP53基因上那1179个碱基发生了错位/缺失/提前终止(无义突变)就叫TP53突变。通过二代测序检查该类突变。

7、为什么有些TP53基因突变的病人初期放化疗有一定效果?

   常常有些TP53突变的病人在放化疗初期显现出一定的疗效,肿瘤迅速减少了,甚至可以达到CR,但很快又进展了。

    这与肿瘤的多簇性有关。 大家了解农作物育种的知识吗?实际上,肿瘤的成长就同育种一样,每个淋巴瘤都是由多株单克隆细胞(又称肿瘤干细胞)组成,每株单克隆细胞的基因突变情况都不一样。每次化疗或放疗都是打掉最弱的克隆细胞,留下的都是最强壮(顽固)的克隆细胞,等这些细胞重新长出(复发/进展),上次的药就作用不大了。经过多轮治疗后,如果还复发/进展,这个克隆就非常难办了,而且往往最后留下的单克隆细胞都是有类似TP53突变这种危重因素的肿瘤细胞,这又叫生物进化的淘汰性。所以,要珍惜每次化疗或放疗,打一次机会少一次。肿瘤初期往往TP53突变浓度往往不高,但随着不断治疗TP53突变浓度不断富集,治疗难治不断加大。

   

   

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关键词:
TP53,基因突变,抑癌基因,癌细胞,基因,肿瘤,化疗

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