【谈古论今】那些年我们用过的吸入麻醉药

（一）初期

【氧化亚氮】

1772年，英国化学家Joseph Priestly发现了N₂O（氧化亚氮，也称笑气），后发表在1775年出版的《不同气体的实验与观察》中。1800年，Humphrey Davy观察到N₂O可能在手术中缓解疼痛，并提出在没有大出血的手术中应用N₂O可能是有益的。Davy的报道在当时并没有对外科手术产生影响。但是N₂O引起的欣快感却引起了人们的兴趣，在马戏团的演出中频繁出现（图1）。

直到1844年，Horace Wells在一次拔牙操作中使用了N₂O，N₂O才第一次被用于医疗操作。Wells后续应用N₂O进行了数次“无痛拔牙”，但因在一次公开演示中使用的N₂O浓度过低，拔牙时患者发出惨叫，Wells的成就始终得不到认可。19世纪70年代，N₂O在终于牙科麻醉取得一席之位。20世纪前叶，N₂O开始用于无痛分娩。直到目前，仍有医院使用N₂O复合麻醉。

图1 “笑气”：让人发笑的气体

【乙醚】

数个世纪以前，乙醚便广人所知。公元8世纪的阿拉伯哲学家Jabir ibn Hayyam可能是最早合成乙醚的人。16世纪40年代，德国医师Valerius Cordus和瑞士人Paracelus观察到小鸡吸入乙醚后会进入睡眠，且能苏醒。Robert Boyle、Isaac Newton也记载了类似的观察结果，却没有将之投入手术麻醉中进行应用。

到了1842年，美国乡村医师Crawford Williamson Long将乙醚成功用于颈部肿物切除手术的麻醉，但是当时很少有人知晓，直到1849年才有公开报道。其间1846年9月，William Thomas Green Morton于麻省总医院公开演示乙醚麻醉（图2），成为第一个将乙醚麻醉公诸于世的人，开辟了现代麻醉学。在这之后，乙醚相继被用于牙科、截肢等手术的麻醉，并均获得成功。1847年，John Snow对乙醚的临床应用进行归纳总结，出版了《外科手术中的乙醚吸入麻醉》。

图2 1846年10月16日

William T. G. Morton

在麻省总医院公开演示乙醚麻醉

【氯仿】

1831年，David Waldie提出将氯仿用于麻醉。1847年，Simpson在家庭聚会中吸入氯仿，很快便意识消失，醒来后满心欢愉，此后他将氯仿的应用撰稿投递至《柳叶刀》杂志。同年，Marie Jean Pierre Flourens在动物实验中证明了氯仿的麻醉作用。次年，Heyfelder首次将氯乙烷用于人体。

氯仿用于分娩镇痛在当时的社会引发了广泛争议，主流观念认为缓解产前阵痛违背了神的旨意。直到John Snow于Vitoria女王分娩时使用了氯仿，当时“女王吸吮着氯仿手巾，逐渐缓和，面露出一丝镇静后的欢愉，顺利生产”，由此才终止了这场关于产科麻醉应用的宗教争论。

1848年，John Snow推出可用于吸入麻醉药的挥发罐。他提出，成功的麻醉包括缓解疼痛，以及同时免除肢体的动作。在动物模型上，他将之定义为强刺激下不出现体动所需用的吸入麻醉药浓度，这与现代麻醉学中最小肺泡浓度的定义相近。John Snow将他的研究结果详细记载于《氯仿及其他麻醉药物》书中出版。

（二）第二阶段

19世纪后叶，人们对理想吸入麻醉药的探索仍在进行。1894年，瑞士牙医Carlson将氯乙烷喷入患者口腔以“冻结”牙脓肿，患者即刻意识丧失。1923年，人们观察到乙烯可被用于抑制康乃馨花苞萌芽，由此推测乙烯可能对人体具有麻醉作用，但也很快发现，乙烯麻醉并不理想，高浓度时才能产生理想的效果，且易爆炸，气味难闻。

 1929年，丙烯被意外发现具有良好的麻醉效果，但被储存于钢瓶后会形成新的化合物，这种物质可导致人体出现恶心、心律失常。George Lucas发现丙烯的代谢产物环丙烷具有较好的麻醉作用，并且后续动物实验证实环丙烷具有良好的储存稳定性。Wisconsin团队在1934年报道了环丙烷的临床应用。与此同时，1930年Chauncey Leake与Meiyu Chen发现乙烯醚，但后续人体研究遭到了旧金山一名外科教授的阻挠。有趣的是，一名加拿大麻醉医师却受此启发，于1932年首次开展了乙烯醚的人体试验。

这个阶段出现的挥发性麻醉药中，除了氯仿以外，其他吸入麻醉药都普遍易爆炸，尽管爆炸相对罕见，但一旦发生，将给包括患者在内的所有相关人员带来毁灭性的打击。而氯仿的肝毒性、心脏毒性也限制了其进一步的临床应用。所以人们对理想吸入麻醉药物的探索，仍在不停前进着。

（三）氟化麻醉药时代

1932年，Harold Booth和E. May Bixby进行了氟化物麻醉的第一次尝试，并由此观察到卤族氟代物燃点更低、稳定性好，且毒性更低。随后的20多年里，欧洲大陆上的实验室进行了反复的研究与试验。其中，氟乙烯醚（三氟乙烯乙烯醚）是第一例挥发性氟代麻醉药，在1954年至1974年进入市场，但是由于在动物实验中发现毒性代谢产物，后续被召回。

1953年，英国化学家Charles Suckling研究合成了氟烷，在曼切斯特的麻醉医师Michael Johnstone的帮助下，氟烷很快遍及全球。随后在1960年，甲氧氟烷出现。然而，人们发现了氟烷的肝毒性和甲氧氟烷呈剂量相关的肾脏毒性，便继续进入到对新型吸入麻醉药的研发工作，并从此对药物的稳定性提高了重视。1963年，恩氟烷合成，人们随即发现其具有抑制心血管和诱发惊厥的特性。1965年，恩氟烷的异构体异氟烷合成，但因提纯难度较大，该方案险些被遗弃。1971年，Louise Speers解决了异氟烷的提纯难题，并发表了异氟烷相关的应用案例，但异氟烷潜在的致癌性再次阻碍了它的临床应用。

20世纪60年代，七氟烷被合成，动物实验表明其麻醉效果极佳。但七氟烷的研发者Baxter-Travenol对吸入麻醉药毫无兴趣，直到1983年与日本Maruishi制药公司合作，才有了新的进展。1990年日本取得七氟烷用于人体试验的许可；1993年以商品名Ultane上市于日本；1994年，七氟烷占据了60%的日本市场；1995年，FDA批准了七氟烷的临床应用。关于七氟烷的争议主要集中在氟气的释放及其肾毒性。七氟烷与钠石灰作用会生成复合物A，尤其是在新鲜气流量低（< 2L/min ），七氟烷浓度高，且钠石灰吸收剂温度升高的条件下。已证实复合物A对于啮齿动物可致死。尽管如此，由于七氟烷气味微甜，又没有明显的气道刺激性，仍然是儿童麻醉诱导及成人麻醉维持的良好用药。

图3 七氟烷分子式

1959—1966年，Terrell等研制出的700种复合物，其中便有地氟烷。但直至1988年，地氟烷才在伦敦被首次用于人体试验。其原因在于，合成时地氟烷时所需的含氟气体具有潜在的易爆性，并且地氟烷需要较高的蒸汽压，不能使用标准的挥发罐。Tec 6是专为地氟烷设计的特制挥发罐，遗憾的是，在关闭状态下，仍有较高的输送浓度（17-20%）及气体泄露，因而在1994年生产商不得已召回了地氟烷的相关器材。但挥发罐的设计仍在不断完善，这些问题在后来都被逐一解决。地氟烷较为显著的优势在于脂溶性低，能实现快速麻醉、快速苏醒的效应，在人体内几乎不产生代谢产物（约0.02%）。但是如使用地氟烷进行成人麻醉诱导，会对气道产生明显的刺激，引发呛咳、屏气等表现，而儿童可能发生的刺激性反应则更为强烈，因而地氟烷不适用于麻醉诱导。

图4 地氟烷分子式

20世纪60年代，Eger EI提出最低肺泡有效浓度的概念，此后吸入麻醉药强度有了统一的衡量标准，这对麻醉药物的研究及其临床应用有着深远的影响。

人们对安全可控的吸入麻醉药的找寻，起始于我国的古代与欧洲的黑暗时代。此后的探索历程虽然耗时漫长，但是收获颇丰，在过去的将近180年里，吸入麻醉药的相关研究进展飞速，但即便是新型麻醉药，仍然存在一定程度的缺陷，并不能称之为“理想”麻醉药。探索之旅仍在继续，下一个180年里又将会载入怎样的吸入麻醉历程，让我们拭目以待。