致产房｜椎管内无痛分娩又和自闭症扯上了啥关系？

最近收到一连串的微信问询，来自大陆的、香港的、台湾的、美国的、欧洲的..... ，麻醉科的、产科的、助产的、儿科的、以前的患者... … ，不约而同地问道：“硬膜外分娩镇痛会不会增加子代的自闭症风险？”原来起因于《美国医学会杂志》儿科子刊（JAMA Pediatrics）在10月12日刊登的美国凯撒医疗集团的一篇题为“Association Between Epidural Analgesia During Labor and Risk of Autism Spectrum Disorders in Offspring（硬膜外分娩镇痛与子代自闭症谱系障碍的相关性）”的文章[1]。

说起自闭症，当今著名的比尔-盖兹和乔布斯都多少有些自闭症患者的临床表现[2]，大家会不会感到惊奇呢？当然，大多数这类患者并没有他们两位那么幸运。相对于旧版自闭症，现称为自闭症谱系障碍 (Autism Spectrum Disorders, ASD），是一类较为严重的儿童发育障碍性疾病，主要表现为儿童出现社交沟通中互动能力缺失、及有限重复的刻板行为，部分患儿伴有不同程度的精神发育迟滞。它的定义涉及面广，病因一直是处于探索中的课题。目前，自闭症谱系障碍的病因研究牵涉面极广，总的来说病因不明，但基本上认为是脑结构及功能的异常，研究的方向大致放在遗传、基因及其环境对孩子出生前后的影响。至今为止还未证实某个基因或哪种化学物质与自闭症谱系障碍有关，但他们多伴有其他遗传疾病，例如X染色体易裂综合症(Fragile X syndrome)等。

从历史的角度来看，诊断自闭症的标准和定义一直不很清晰，极具挑战性。美国精神病学协会(American Psychiatric Association)最新第五版《精神疾病诊断和统计标准》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM–5)将旧版狭义的自闭症(Autistic Disorder)、艾斯伯格综合症 (Asperger’s disorder)、广泛性发育障碍（pervasive developmental disorder)全部统称自闭症谱系障碍。换句话说，将以往自闭症的范围扩大了。为叙述方便，以下我们将其简称为自闭症。自闭症的主要的特征分为两大方面：第一是持续的社交方面的缺陷，例如无法建立双边情感交流，不能认识非言语的表达意图，难以维持正常的朋友伙伴关系等；第二个特征是局限性和重复性的行为，例如重复的动作，呆板固定的常规，或髙或低的感觉反应等。这些特征从幼年时就显露出来，会造成不同程度的生活、工作、学习和社交上的困难。诊断时需要排除其他原因。有的伴有智障，语言障碍，其他的神经发育疾病，僵直症，以及遗传疾病。其严重程度根据社交能力分为轻中重三类。按照现在的定义，我们大家熟悉的科学家牛顿、爱因斯坦、都具有自闭症的诊断特征[2]。1988年获得4项奥斯卡奖的电影“雨人”(Rain Man)可给大家提供绝佳的感性认识。

这篇文章的出现，引起医学界的哗然：硬膜外无痛分娩真会是自闭症的一个成因吗？

美国5大相关专业组织 

产科麻醉和围产医学会

Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology

美国麻醉科医师学会

American Society of Anesthesiologists

小儿麻醉学会

Society for Pediatric Anesthesia

美国妇产科医师学会

American College of Obstetricians and Gynecologists

母胎医学会

Society for Maternal-Fetal Medicine

在当天随即发表联合声明：

硬膜外无痛分娩不是自闭症的成因[3]！

怎么回事？问题出在这篇文章不是前瞻性的研究，即便是前瞻性的，如果不是随机双盲分组选择硬膜外无痛分娩，也不能得出“硬膜外无痛分娩会造成自闭症”的结论。

2020年10月17日，这篇文章发表后的5天，在美国“产科麻醉和围产医学会”网上年会之一的专场会上，来自哥伦比亚大学弗吉尼亚·阿普加（Virginia Apgar）麻醉学教授、产科麻醉和围产医学会现任会长、无痛分娩中国行嘉兴站队员露丝·兰道（Ruth Landau）医生，世界《麻醉与镇痛》杂志产科专栏编辑、阿肯色大学附属医院麻醉科主任吉尔·梅尔(Jill M. Mhyre)医生，以及哈佛大学布莱恩妇女医院产科麻醉主任、以大数据研究著称的布赖恩·贝特曼(Brian Bateman)医生，这三位著名产科麻醉医生协同产科医生和精神科医生各一位，在网会上和来自世界各国与会的医护人员交流了意见，回答了大家关心的问题。

贝特曼医生重点点评了这篇文章发表的数据中，因为回顾性研究经常出现的问题，无痛组和非无痛组的组间区别很大，即使有了倾向性得分匹配（propensity score matching），这种差别也不能完全克服。梅尔医生强调了统计上的相关性不是因果性。兰道医生重申了代表美国十万多医师的5个医学会联合声明：母亲分娩期间使用硬膜外镇痛与子代自闭症之间并不存在因果关系。5大学术组织的联合声明全文如下：

令人欣慰的是，大家并没有因为这篇文章而改变自己对硬膜外无痛分娩的看法，也没有因为有人和自己看法不一群情激愤。大家关注的要点是如何与民众沟通解释这种情况。

其实，硬膜外无痛分娩已经“习惯”被甩锅，也久经考验了。剖宫产率增加、产钳率增加、产程延长、产后慢性腰痛、周围神经损伤、呕吐，最近的发热话题还没有平息，这里又来一波自闭症。

必须说明的是，每个新生事物的出现都应该有个反反复复地验证的过程，好的东西自然流传，有害的东西自然应该淘汰，所谓大浪淘沙。一个主要原因是我们至今的研究方法非常有限：回顾性研究从临床结局看其相关临床指标(case control)获得假设，用前瞻性分组研究证明其关联性，用前瞻性双盲试验确定因果关系，用自然临床试验大规模认证。

值得注意的是，这个研究是用一种比较少用的称为回顾性治疗分组(Cohort)研究来证实一种假定。文章使用的证据支持并不十分有效，或者比较勉强，只是基于”蛛丝马迹”的假设。

从统计学角度看，这项研究并没有太大问题，按”药物暴露“时间长短分组，还通过倾向得分匹配去除一些混杂因素，堪称完美。但是只用统计学解决不了临床医学的专业问题。

从专业角度，以下几点值得思考：1）时间是一个被动因素，而药物暴露本身非常微量，是否对胎儿大脑具有即刻效果和累积效果有待商榷，其实质更可能是产程所为[图1]，而非专业人士对这并不了解；2）虽然文章没有详细讨论倾向性得分匹配的具体情况，倾向性得分匹配的作用非常有限，大多数情况下只是对年龄、体重，最多加上年收入的匹配；3）与胎儿和产道相对匹配及母亲基因等因素相关的产程长短原本应该是倾向性得分匹配的最重要因素，研究中却将其作为分组标尺；4）自闭症的诊断和病因相当复杂，这篇文章的作者虽然有麻醉科、产科、小儿科等相关临床人员参与研究，却没有一名精神科医生参与，让人对本项研究的专业性多了疑虑。

回顾性研究中的相关性不等于因果关系。不少文章中说的“硬膜外分娩镇痛增加了xxx的风险”，实质上是“”硬膜外分娩镇痛和xxx发生率增加有关联”，但很多人潜意识中往往误以为因果关系。在《无痛分娩中国杂志》 再回首专栏发表过的文章“解惑‘相关性’：我们扯上了什么关系？”[6]

“实验室里做实验有时像厨房里做饭，龙虾下锅，青颜色变成了红，生米煮成熟饭，直接了当，一前一后，因果关系一目了然。而大多数情况下，面对纷呈繁复的现象或数据，统计学只是把一个现象与另一个现象之间的关系进行分析一下，看看有没有关联性。如果两件事情没有任何逻辑关系，从中随便找两个数据分析，便会出现离奇古怪的荒唐结论。比如，现代肥胖人士增加，而大家的平均寿命也变长了。把这两个现象或两组数据放在一起比较，最后可能得出肥胖症和长寿有相关性。而事实上，把回顾性分析结果作为假设，前瞻性地把肥胖人群和非肥胖人群作比较，大家马上会发现没有肥胖症这个因素，我们的寿命会更长。艾滋病成灾和寿命的关系也类似。这种平行关系的两组数据，是不能随意进行比较的，更不能随便把它们的关系定为因果关系，不然大家为了长寿变肥胖，或感染上艾滋病，后果不堪设想。”

其实，自闭症和硬膜外分娩镇痛或许就是这种平行关系。平行关系可以引起大家的困扰。前世界《麻醉与镇痛》杂志产科麻醉专栏主编辛迪·黄医生经常说，我们不能看到有数据，就信手拈来（cherry picking）出结果，写文章。这是我们现在的大数据处理中，一个值得注意的专业行为。这种信手拈来的文章所带来的不只是患者的恐慌和焦虑。美国流行的那个疫苗可能导致自闭症说法，引起普通大众的误解，完全忽略接种疫苗对人类健康的积极作用，让疫苗接种率逐年下降。而且，这也导致大量的研究经费、人力物力的浪费。相对于以往被甩锅的短期结局，随着大数据越来越多也越来越容易获得，几年甚至几十年的数据随手可得，随性得出的没有逻辑假设的认同或否定，所需的研究资源和代价将越来越大。希望我们能在加强临床研究人员专业知识的同时，有创新性的方法学让这种带给我们困惑的结果变得越来越少！

最后，一项集 2000多万次分娩的 61 项研究的系统评价和荟萃分析，对剖宫产和自闭症之间的相关性有比较明确的阐述[7]，值得大家关注。我们已经知道硬膜外分娩镇痛可以降低剖宫产率。多个随机分组临床试验确定了因果关系[8]，中国行三个级别医院的硬膜外分娩镇痛实施后大规模降低剖宫产率的研究证实了这个结果[9, 10, 11]，这或许可以帮助我们进一步理解目前这一纠结的问题。

参考文献

  
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