文献精读 | 术中单次静脉推注右美托咪定对因术中持续输注瑞芬太尼所引起的痛觉过敏的甲状腺切除术患者的影响

    瑞芬太尼是一种超短效的阿片类激动剂，大剂量应用瑞芬太尼后会引起痛觉过敏。瑞芬太尼持续输注所引起的痛觉过敏是继发性痛觉过敏的一种。一系列临床试验证实持续以0.3μg/kg*min输注瑞芬太尼会导致痛觉过敏。为区分痛觉过敏和疼痛强度，触觉感觉测定试验（QST）用来测定手术病人疼痛强度的变化幅度和量化痛觉过敏。相比于传统的测痛仪，电子测痛仪有更好的重复性，并且在测定机械痛觉过敏时更为方便。

    右美托咪定是一个高选择性的α2-受体激动剂，具有镇静作用。动物实验已经证实右美托咪定可以通过调节NMDA受体的活性减轻瑞芬太尼所引起的痛觉过敏现象。在临床实验中，持续输注右美托咪定对于减轻瑞芬太尼引起的痛觉过敏的作用，但是持续输注右美托咪定会引起低血压及心率减慢。有研究显示静脉小剂量的使用右美托咪定是相对安全的，同时手术结束时单次推注右美托咪定被认为可以提高麻醉苏醒的质量。

    此项研究的目的在于确定术中单次静脉推注右美托咪定能否影响甲状腺切除术病人因术中持续输注瑞芬太尼所引起的痛觉过敏现象。我们假设术中单次静脉推注右美托咪定能够减轻甲状腺切除术病人因术中持续输注瑞芬太尼所引起的痛觉过敏。

研究对象：

    纳入标准：20-75岁，ASA评分I-II级，全麻下行择期甲状腺切除术。排除标准：甲状腺手术史、慢性疼痛史、正在行疼痛治疗、阿片类药物或酒精滥用史、对麻醉药品过敏史、肥胖（BMI>30kg/m2）、怀孕、心理疾病、神经疾病、糖尿病、肾功能不全、肝功能不全、控制不良的高血压和心律失常。

    根据电脑的随机化数字，入组病人以1:1:1的比例随机入组。

麻醉过程：

    麻醉诱导使用异丙酚2mg/kg，芬太尼3μg/kg以及顺式阿曲库铵0.2mg/kg后进行气管插管，诱导时给予盐酸帕洛诺司琼0.075mg预防术后恶心呕吐。术中全身麻醉以持续输注异丙酚维持，输注剂量以BIS值维持在40-60之间，术中持续以0.3μg/kg*min输注瑞芬太尼。手术结束30分钟前给予氟比洛芬50mg。缝皮前给予20ml实验药物（缓慢推注，推注时间>10分钟）。安慰剂组给予20ml生理盐水，低剂量右美托咪定组给予0.2μg/kg右美托咪定，大剂量右美托咪定组给予0.5μg/kg右美托咪定。

测量和记录：

    记录异丙酚、瑞芬太尼、麻黄碱、阿托品用量。记录拔管时间。记录诱导前、缝皮后1分钟、拔管时、出苏醒室时的心率和平均动脉压。所有病人随访48小时，评估术后30分钟、6小时、24小时、48小时的疼痛评分。如果疼痛评分大于4分或者病人要求使用止痛药时给予氟比洛芬50mg，记录下病人使用止痛药的次数。

    在术前、术后30分钟、术后6小时、术后24小时、术后48小时使用电子测痛仪进行触觉感觉测定试验。在伤口周围的机械痛阈测定以伤口两端及中央三点上下各2cm共六个点的平均值代表，前臂的机械痛阈测定以距离前臂皱褶3cm、6cm、9cm处三点痛阈的平均值。每次测量之间间隔30秒。术后痛阈与术前痛阈在行配对t检验时有统计学差异时定义为痛觉过敏。

    同时记录患者麻醉相关并发症，包括低血压、心率过慢、寒战、头晕、镇静过度，术后恶心呕吐和呼吸抑制。

患者特征：

    一共纳入90名患者，其中1名患者退出，共有89名患者纳入分析（Figure 1）。

▲ Figure 1

    各组间临床基线特征、术中情况、麻醉情况没有统计学差异（Table1和Table2）。

▲ Table 1

▲ Table 2

机械疼痛阈值：

    在切口周边，术前机械疼痛阈值三组间没有统计学差异。术后30分钟和术后6小时低剂量右美托咪定组机械痛阈高于安慰剂组（术后30分钟：[65.0 ± 25.2] vs [49.6 ± 24.4] g，差值[95%可信区间]：15.4 [0.3–30.5]g, P =0.045；术后6小时：[65.9 ± 24.5] vs [49.3 ± 26.1]g， 16.6 [1.1–32.1] g，P = 0.032）。术后24小时和术后48小时没有统计学差异。术后30分钟和术后6小时大剂量右美托咪定组机械痛阈高于安慰剂组（术后30分钟：[67.8 ± 21.7] vs [49.6 ± 24.4] g，差值[95%可信区间]：18.2 [3.1–33.3]g, P =0.013；术后6小时：[68.3 ± 22.5] vs [49.3 ± 26.1]g，19.0 [3.5–34.5] g，P = 0.011）。术后24小时和术后48小时没有统计学差异。在安慰剂组，术后30分钟、6小时、24小时、48小时的痛觉阈值均低于术前基线（[49.6 ± 24.4] vs [49.3 ± 26.1]vs [55.4 ± 26.3] vs [56.9 ± 24.6] vs [67.4 ± 23.5] g，术后30分钟P < 0.001，术后6小时P < 0.001，术后24小时P =0.011，术后48小时 P =0.044）。低剂量右美托咪定组和大剂量右美托咪定组术后各时间点的痛阈与术前基线没有明显统计学差异（Figure 2A）。

    在前臂，术前机械疼痛阈值三组间没有统计学差异。术后30分钟和术后6小时大剂量右美托咪定组机械痛阈高于安慰剂组（术后30分钟：[89.3 ± 31.1] vs [64.5± 25.1] g，差值[95%可信区间]：24.8 [7.5–42.1]g, P =0.002；术后6小时：[82.8.3 ± 24.3] vs [62.2 ± 30.6]g，20.7 [3.0–38.3] g，P = 0.016）。术后24小时和术后48小时没有统计学差异。低剂量右美托咪定组无论与大剂量右美托咪定组还是安慰剂组相比，在不同时间点之间都没有统计学差异。在安慰剂组，术后30分钟、6小时、24小时、48小时的痛觉阈值均低于术前基线（[64.5 ± 25.1] vs [62.2 ± 30.6]vs [60.4 ± 26.0] vs [62.0 ± 22.6] vs [78.2.4 ± 24.0] g，术后30分钟P = 0.01，术后6小时P = 0.001，术后24小时P <0.001，术后48小时 P =0.005）。低剂量右美托咪定组术后各时间点的痛阈与术前基线没有明显统计学差异。大剂量右美托咪定组术后30分钟的痛阈高于术前基线（[89.3 ± 31.1] vs [75.7 ± 18.1] g，P =0.011）（Figure 2B）。

▲ Figure 2

痛觉过敏的发生率：

    在切口处，大剂量右美托咪定在术后30分钟和术后6小时的痛觉过敏发生率小于安慰剂组（术后30分钟：4 [13%] vs 14 [48%]，P =0.012；术后6小时组：4 [13%] vs 12 [41%]，P =0.045）(Figure 3A)。在前臂处，大剂量右美托咪定在术后30分钟和术后6小时的痛觉过敏发生率小于安慰剂组（术后30分钟：0 [0%] vs 9 [31%]，P =0.003；术后6小时组：3 [10%] vs 12 [41%]，P =0.018）(Figure 3B)。

▲ Figure 3

术后其他不良反应：

    三组间术后其他不良反应都无明显统计学差异，包括低血压的发生率、心率过缓、寒战、头晕、镇静过度，术后恶心呕吐和呼吸抑制(Table 3)。

▲ Table 3

    在这项前瞻性的临床研究中，行甲状腺切除的患者在术中持续输注0.3μg/kg*min瑞芬太尼会导致痛觉过敏。术中静脉推注0.5μg/kg右美托咪定显著降低皮肤切口处和前臂处的机械痛阈及痛觉过敏的发生率。

    实验中，0.5μg/kg右美托咪定减少了手术切口区域及前臂区域术后30分钟及6小时的痛觉过敏的发生率，而对术后24小时及48小时的痛觉过敏没有改变。但有研究表明在输注瑞芬太尼之前输注右美托咪定可以使右美托咪定的抗痛觉过敏的作用延长至24小时。这种现象可以通过“超前镇痛”的机制来解释，提前使用镇痛药物可能可以抑制伤害刺激的传入和中枢超敏。

    在实验中，三组病人的痛阈有明显差别，但NRS疼痛评分没有统计学差异。触觉感觉测定试验测定的是客观的痛阈，而NRS疼痛评分测定的是主观的疼痛感觉。有研究证实两者之间并没有一致性。同时有研究提示给予1μg/kg右美托咪定的负荷剂量以及0.5-1μg/kg*hour右美托咪定的持续输注可以有效缓解术后疼痛，而0.5μg/kg右美托咪定可能还没有达到镇痛所需的血药浓度。另一种解释是右美托咪定的术后镇痛效果受手术类型影响，在疼痛程度更高的手术以后右美托咪定可能会提供更好的术后镇痛。

    在此次实验中，没有证据显示右美托咪定的使用增加了术后不良事件的发生率，包括低血压、心率过缓以及苏醒延迟。低剂量的右美托咪定可能可以减少药物相关副反应。其次在实验中使用右美托咪定的患者在术后拔管时血流动力学更平稳。因此，单次输注0.5μg/kg右美托咪定可能是应对瑞芬太尼引起的痛觉过敏的良好选择。

    在甲状腺切除术患者中术中静脉推注0.5μg/kg右美托咪定可以有效减轻瑞芬太尼引起的痛觉过敏，但对术后疼痛评分及止痛药的使用无明显影响。然而在开胸及开腹的大型手术中，右美托咪定的镇痛作用可能更具临床意义，因为阿片类药物引起的痛觉过敏可能是术后慢性疼痛的危险因素。我们需要更多的实验来确定右美托咪定的最佳剂量，使其能发挥最大的镇痛效果但减少不良反应的发生。