奥希替尼用于早期肺癌患者辅助治疗的上市申请获FDA优先审评

来源：癌度

10月20日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，其奥希替尼（osimertinib, Tagrisso）新适应症的上市申请（sNDA）已获美国FDA优先审评资格，新适应症为用于完全肿瘤切除后的早期（IB、II和IIIA）表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。

新闻稿指出III期临床试验ADAURA的惊艳结果显示，奥希替尼的治疗使疾病复发或死亡风险降低了80%。

本次sNDA基于3期临床ADAURA的试验结果，该结果显示奥希替尼在主要分析人群II期和IIIA期EGFRm NSCLC患者，以及在总体试验人群IB-IIIA期NSCLC患者中，表现出具有统计学差异和临床意义的无疾生存期（DFS）改善。

一、辅助治疗是根治性手术后必要的巩固措施

“能手术者则手术”。这是我们经常听到的关于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的说法。实际来看，这并不是没有道理的。对肿瘤这种顽固性疾病来说，目前只有手术可以根治。

既然能获得根治，那手术后一段时间，为什么许多病人会复发？答案很简单，那就是这些患者体内，还残存尚未切除的肿瘤微小病灶，这些微小病灶看不见、摸不着，无法用现有手段检测出来。

经过足够长时间的发展，则形成我们肉眼和影像学上可见的病灶，我们称为复发或转移灶，如胸部CT上看到的肺部复发灶，头颅MRI上显示的脑转移灶等。

如何解决这一难题？人们发现手术后进行辅助治疗或许能帮助清除这些残存的微小病灶。除特别早期（一般指IA期）患者外，往往均需进行术后辅助治疗。

辅助治疗选择什么方案？“含铂两药”作为肿瘤治疗的基础药物，也是手术后全身辅助治疗最常选用的方案。术后使用4个周期的化疗药，可巩固肿瘤清除效果。

然而，辅助化疗虽能延长患者术后的无病生存期（DFS），但患者终究会出现复发灶或转移灶。在精准医疗时代，人们在想，对存在驱动基因突变的患者，能否采用更为精准的靶向治疗手段来最大限度的延长DFS和患者总生存（OS）？

二、分子靶向加入精准医疗时代的辅助治疗队伍

表皮生长因子受体（EGFR）是NSCLC中首个被发现的驱动基因，相信大家已经耳熟能详了。特别在我们亚洲人群，EGFR在NSCLC中的突变率非常高，人群绝对数很大。

对能手术的NSCLC患者，在接受根治性手术后，往往有可用的肿瘤切除标本进行检测，这时我们会发现许多患者存在EGFR突变。

在靶向药刚刚问世的时候，针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）主要用于晚期患者。

因此即便手术标本存在EGFR突变，医生也不建议患者马上用药。可靶向药足够精准，疗效好，副反应少，能不能在病程更早的阶段服务于患者呢？

基于这种想法，人们尝试将EGFR-TKI用于EGFR突变患者的术后辅助治疗。现在关注最多的，则是奥希替尼（泰瑞沙）。

三、奥希替尼用于术后辅助治疗，初步数据良好

ADAURA这项III期随机对照临床试验，目的就是评估奥希替尼用于EGFR突变IB~IIIA期可手术患者辅助治疗阶段时的疗效（图1）。

图1 ADAURA研究设计

从先前报道数据来看，奥希替尼能明显延长患者根治性手术后的DFS（图2），总体人群的复发或死亡风险下降80%[4]。这表明奥希替尼能使EGFR突变患者在病程更早阶段获益，用于辅助治疗是可行的。

图2 用于辅助治疗时，奥希替尼较对照组显著改善患者DFS

四、奥希替尼辅助治疗能预防远处转移性疾病的发生

奥希替尼能够很好的穿过血脑屏障，到达脑部发挥作用；而且奥希替尼能改善存在中枢神经系统（CNS）转移患者的预后。那么奥希替尼用于辅助治疗阶段时，能否有效防止脑转移等远处转移的发生呢？

要进一步了解这些，首先我们要知道与预后密切相关的两种肿瘤复发类型，一是局部复发，一种是远处复发。这个好理解，远处复发相当于肿瘤细胞已经随血流播散，预后要差，例如脑转移、骨转移。

在今年ESMO会议上，研究者公布了ADAURA研究的这部分分析结果[5]。

根治性手术后接受奥希替尼辅助靶向治疗的患者，复发频率明显下降。至数据截止时，仅有一成（11%）病例复发，而对照组这一数据为46%，即接近一半病例出现复发（图3）。

我们再看复发类型。复发患者中，接受奥希替尼治疗者以局部复发为主，而对照组则以远处复发为主（图3）。这显示奥希替尼对病灶远处转移具有控制效果。

图3 奥希替尼较安慰剂组DFS事件及远处转移发生率均降低

更为具体的来看，术后接受奥希替尼的患者，各器官发生肿瘤复发的概率均明显下降（图4A），包括脑部。就CNS来说，总体人群中共有45例发生CNS复发，其中奥希替尼组仅有4例（1%），相当于100人中仅有1人会发生CNS复发，而对照组为33例（10%），是奥希替尼组的10倍（图4B）。

图4 接受奥希替尼患者各器官肿瘤复发统计（A）及具体CNS复发情况（B）

接受奥希替尼的患者术后发生CNS复发的概率大大下降（图5）。这表明奥希替尼能很好的预防EGFR突变患者术后脑部病灶复发，为这些患者取得长期预后提供保障。

图5 整体人群接受辅助治疗后发生复发事件

（DFS事件）的概率

除对CNS复发有很好的控制效果外，奥希替尼对其他部分复发的控制效果也优于对照组（图6），这进一步为奥希替尼用于EGFR突变患者术后辅助治疗地位奠定了更好的基础。

图6 辅助治疗后CNS复发和非CNS复发率

五、辅助靶向治疗时代的开启，为NSCLC精准治疗增砖添瓦

ADAURA研究结果，为奥希替尼用于IB~IIIA期存在EGFR敏感突变的NSCLC术后辅助治疗提供了很好的研究证据。接受奥希替尼治疗的患者比接受安慰剂的患者出现局部和远处复发更少，且复发患者的转移性肿瘤疾病发生率更低，包括更少的CNS复发事件。

值得一提的是，奥希替尼用于具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除后的辅助治疗这一适应症已经获得中国国家药监局纳入优先审评。

精准治疗时代已经走到辅助治疗阶段。对存在驱动基因突变的可手术NSCLC，或许在更早的辅助治疗阶段应用分子靶向治疗，能更好的清除潜在的微小肿瘤病灶，实现真正的根治效果。

参考文献

1. Ramalingam SS.et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated. EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020; 382(1): 41-50.

2. Soria JC. et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125.

3. Mok TS et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017; 376(7): 629-640.

4. Herbsl et al. J Clin Oncol 2020.38 18_suppl LBA5.

5. Tsuboi et al. ESMO 2020.Abstract LBA1.

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