介绍

MRSA 定义为金黄色葡萄球菌对苯唑西林MIC值≥4ug/ mL。MRSA感染是医院获得性感染的主要原因之一，通常与死亡率高，住院时间长和高费用相关。MRSA感染可进一步分为医院相关（HA-MRSA）感染和社区相关（CA-MRSA）感染。它们不仅在临床特征和分子生物学方面不同，而且在抗生素敏感性和治疗方面也有所不同[1] [2] [3]。

病因学

金黄色葡萄球菌通过青霉素结合蛋白（一种染色体编码的蛋白）的突变而出现对苯唑西林的耐药。该抗药性可以通过噬菌体在金黄色葡萄球菌之间转移。[2]

流行病学

自1961年首次出现MRSA的描述后，MRSA感染的发生率逐年上升。根据美国的多项研究表明，通过多项举措，美国的HA-MRSA的发病率逐年降低；然而CA-MRSA的发生率却日益升高。据研究报道，MRSA感染率从7％到60％不等[4] [5] [6]。

危险因素

MRSA感染的危险因素是长期住院，或入住ICU，或有近期住院史，或近期有使用抗菌药物，或有MRSA定植，或有进行侵入性操作，或有HIV感染，或长期居住在护理院，或有开放性伤口，或长期进行血液透析，或长期留置中心静脉管，或长期留置导尿管。直接与感染MRSA的患者接触的医护人员中，也会增加MRSA感染的风险。

尽管高龄不是MRSA感染的危险因素，但＞65岁是住院的重要危险因素。因此，高龄与获得性MRSA感染间接相关。居住在CA-MRSA患病率高的地区或HA-MRSA患病率高的医院也被认为是MRSA定植的重要危险因素[7]。

病理生理学

MRSA对β-内酰胺类产生耐药性的主要原因是存在mecA基因序，该基因会产生转肽酶PB2a，从而降低金黄色葡萄球菌与β-内酰胺类抗生素结合的亲和力。[3]

临床表现

MRSA可以引起一系列器官特异性感染，最常见的是皮肤软组织感染，其次是侵入性感染，如骨髓炎，脑膜炎，肺炎，肺脓肿和脓胸。与其他微生物相比，MRSA引起的感染性心内膜炎与发病率和死亡率增加有关，并且与静脉内滥用毒品有关。

皮肤和软组织感染（SSTI）： CA-MRSA与SSTI密切相关，例如蜂窝织炎，坏死性筋膜炎和糖尿病足溃疡。这些感染致病菌常常为多重耐药菌，以至于频繁复发，增加住院日和死亡率[5] [8]。

骨关节感染： 葡萄球菌也是骨关节感染的最常见原因。多数患者感染的致病菌存在的耐药性越来越普遍。MRSA可通过邻近感染或血源性感染导致骨髓炎。  

肺炎：葡萄球菌性肺炎，历史上被称为流感后肺炎，其呼吸道症状较为明显。在抗生素时代之前的死亡率为80％至90％之间。它的影像学特征有特异性，包括空洞性病变，脓胸和脓气胸。病理学特征表现为肺出血和微脓肿形成。在抗生素后时期，葡萄球菌并不总是与病毒性流感有关，也与其他危险因素相关，死亡率约为30％至40％。近期，美国多地报道了CA-MRSA引起的坏死性肺炎，特征是严重的呼吸道症状，高热，咯血和低血压。容易迅速进展为败血症和败血性休克，伴有白细胞减少和C反应蛋白升高（大于350 mg / dL）。

MRSA也是医院获得性和呼吸机相关性肺炎的主要原因。医院获得性肺炎（HAP）是指入院后≥48小时出现肺炎，呼吸机相关性肺炎（VAP）是指在进行气管插管和机械通气后48小时出现的肺部感染。以上两种情况的致病微生物较为接近，病死率高。

细菌血症： 有研究表明， 金黄色葡萄球菌菌血症的死亡率高达15％-60％。MRSA菌血症常见于中心静脉管的ICU患者。感染性心内膜炎与MRSA菌血症密切有关，因此诊断为血流感染前需要排除是否存在心内膜炎的可能。MRSA菌血症患者对万古霉素的敏感性较差，因此死亡率较高。

心内膜炎：  MRSA是细菌性心内膜炎的重要原因，死亡率高达30-37%。右侧MRSA心内膜炎通常与静脉内吸毒和静脉管相关。具有三尖瓣赘生物的患者可能伴有肺栓塞，进而可发展为肺坏死、空洞或脓气胸。而二尖瓣和主动脉瓣受累的患者可能在远处的病灶中出现继发性感染，例如骨关节，肾脏，大脑和其他器官。[9] 

评估

涂片革兰染色示阳性球菌，成簇分布，提示金黄色葡萄球菌。 如果培养阴性，可以考虑行MRSA的DNA聚合酶链反应（PCR），该方案的敏感性最高，也是金标准。

可以通过PCR直接快速检测鼻咽拭子中MRSA是否定植，该方法无法作为MRSA感染的确诊性方法，但如果结果阴性对于排除MRSA感染存在高度敏感性。

痰培养物对MRSA肺炎的诊断敏感性和特异性差，因此建议对患者进行支气管肺泡灌洗或纤支镜取样，从而鉴别HAP或VAP患者的致病微生物。

治疗

经验性治疗MRSA感染取决于感染部位，地区的耐药流行病学，药物的可及性，药物的安全性和患者的个人意愿。[11] [12] [13]

SSTI：对于大多数疑似MRSA感染的简单SSTI，经验性治疗可以使用口服抗生素，如复方磺胺甲恶唑，四环素类药物（如多西环素和米诺环素）和克林霉素。对于肾功能正常的患者，建议使用高剂量的复方磺胺甲恶唑（160 / 800mg，一日三次，一次一片；或一日两次，一次两片）。如果经济可以承受，也可以考虑使用其他较新的药物（如利奈唑胺和特地唑胺，以及德拉沙星）作为替代口服方案。

菌血症：在获得药敏结果之前，感染源的控制和经验性覆盖MRSA是重要组成部分。[14] [15]

根据2011年美国IDSA指南，万古霉素和达托霉素是较为合理的方案。当万古霉素MIC≥2ug/ mL时，微生物对万古霉素的敏感性可能不足。此时，可以考虑选择达托霉素。如果万古霉素或达托霉素均因为过敏或毒性或耐药性而无法使用，则可以将特拉万星和头孢洛林作为治疗菌血症的替代抗生素。对于一些难治性的病例，也可以通过联合使用抗生素来处理，例如：达托霉素加头孢洛林， 万古霉素 加头孢洛林，达托霉素加复方磺胺甲恶唑，头孢洛林加复方磺胺甲恶唑。

替考拉宁是一种具有抑菌活性的糖肽类药物，与万古霉素活性和抗菌谱相似，耐受性比万古霉素好。但由于可及性有限，不太常用。该药未经FDA批准，在美国无法使用。利奈唑胺，奎奴普丁-达福普汀，替加环素或氟喹诺酮治疗金黄色葡萄球菌菌血症的效果较差。临床试验中发现利奈唑胺的有效性弱于万古霉素。 对于血流感染的患者应重复血培养，以证明MRSA已从血液中被清除。

心内膜炎：  2015年美国心脏协会（AHA）指南建议静脉内万古霉素作为心内膜炎的一线治疗。对于不能耐受万古霉素的患者，应使用达托霉素。天然瓣膜性心内膜炎的建议治疗时间为六周。继发于MRSA的人工瓣膜心内膜炎应使用静脉万古霉素联合利福平治疗6周，在治疗的前2周应给予庆大霉素。但是，没有证据表明将利福平或庆大霉素与万古霉素合用会产生其他益处或达托霉素用于天然瓣膜性心内膜炎。特拉万星，头孢洛林和奎奴普丁-达福普汀已成功用于某些患者的挽救性治疗。克林霉素或利奈唑胺不宜用于治疗心内膜炎，因为与万古霉素和达托霉素等细胞壁活性剂相比，它们的疗效较差。[9]     

骨髓炎：根据standford guideline推荐的治疗方案为万古霉素15-20mg/kg IV q8-12h，靶值目标为AUC₂₄ 400-600*Hr±利福平300-450mg IV/po bid

肺炎：根据standford guideline推荐的治疗方案为万古霉素15-20mg/kg IV q8-12h，靶值目标为AUC₂₄ 400-600*Hr或选择利奈唑胺，利奈唑胺的推荐剂量是600mg q12h口服或静脉给药。根据2012年的一篇研究显示，利奈唑胺与万古霉素相比，有效率更高（58% vs 47%），但60天的死亡率是相同的；原发性肺炎不能选择达托霉素，对于右心心内膜炎引起的感染性肺栓塞可以考虑使用该药。

References（略）

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