【临床治愈相关争议探讨】基于聚乙二醇干扰素α治疗优势人群的优化策略关键问题
慢乙肝治疗的理想终点，然而在科学工作者不断探索优化的抗病...
编者按：最近庄辉院士等发表在中华肝脏病杂志的《乙型肝炎临床治愈：共识与争议》[1]（以下简称为《共识与争议》）中认可了目前临床治愈是慢乙肝治疗的理想终点，然而在科学工作者不断探索优化的抗病毒治疗策略的过程中，专家认为无论是联合核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素α的治疗策略，还是适时终止抗病毒药物治疗，抑或是加速创新药物的研发，目前都充满着机遇与争议。
针对《共识与指南》中提出的临床治愈争议问题，根据慢乙肝临床治愈发展历程及相关研究，肝霖君将推出3篇系列文章，尝试对其中的争议问题进行讨论和分析。今天第一篇将就基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗优势人群的相关争议进行讨论。
个体化延长基于PEG IFNα治疗疗程可
进一步提升优势患者的临床治愈率
《共识与争议》提出基于以往研究，PEG IFNα和NA的序贯或联合治疗在部分筛选人群中可以获得更高的 HBsAg 清除率，但是认为由于这种策略的最佳治疗时间和最佳疗程等关键问题还尚未达成共识，所以仍存在部分争议。
对于慢乙肝的临床治愈，不太可能出现统一的最佳治疗时间和疗程，未达成共识的原因可能是讨论的优势人群的具体特征不完全一致，因此个体化的治疗仍然是关键。随着不断的深入探索，可总结出针对不同优势人群（各生物学标志物指标分层来确定）的治疗时间和疗程的更佳预测方法。
实际上，随着首次临床治愈概念[2]的提出至今，国内外专家对临床治愈的优化治疗方案的探索已经持续了10来年，优势患者可先行的治疗策略随着循证医学证据的不断累积逐渐受到专家的认可和验证，已有大量的研究证实了优势患者采用基于PEG IFNα治疗后可获得30%-80%的临床治愈率[3-15]。优势患者为HBsAg水平较低，且/或HBeAg水平低和HBV DNA水平低，并且在治疗过程中HBsAg指标下降幅度较大的患者。但是对于各指标具体cut-off值的共识及不同cut-off值下的疗程预测则需要更多的研究来探索和验证。
自2010年以来，快速、灵敏、高效的qHBsAg测定试剂盒以便宜的市场价格广泛用于临床和实践。且HBsAg被认为是cccDNA转录活性的替代标志物，同时也是HBV感染肝细胞的标志物[16]。研究发现根据慢乙肝患者早期HBsAg应答情况，可更好地预测临床治愈情况。近期北京地坛医院的相关研究[17]发现24周HBsAg水平对临床治愈率的预测能力显著优于12周。2017年《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》[18]及《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》[19]中均采用了24周HBsAg水平来决策后续治疗。
另外，早期针对HBeAg阴性慢乙肝患者的Pegbeliver研究[20]和NEW SWITCH研究[6]均发现，基于PEG IFNα治疗96周HBsAg清除率显著高于48周。2019年《慢性乙型肝炎防治指南》[21]及《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》的推荐意见中均提出PEG IFNα治疗可根据病情需要延长疗程。最近发表的几项研究[17,22,23]也均证实，根据患者个体化应答情况，适当延长基于PEG IFNα标准疗程可帮助慢乙肝患者获得更高的临床治愈率（相关链接一；相关链接二；），其中优势患者延长疗程后的临床治愈率也显著升高[23]。
因此对于48周未获得HBsAg清除的患者，可根据患者情况来适当延长PEG IFNα疗程，但具体的cut-off值还未达成共识，而对于决定停药的这部分患者，如何来进一步追求临床治愈，这都是今后需要探索的重要研究方向。
总的来说，对于PEG IFNα序贯/联合治疗优势患者的研究和理念一直在推进和深入，后续对于相关概念以及检测指标的分层细化，将会使得治疗疗程更加明确化。
基于PEG IFNα的优化治疗策略的
获益人群可观
《共识与争议》提出符合PEG IFNα适应证的人群有限，基于PEG IFNα的治疗方案的获益人群在总体慢乙肝人群中所占的比例相对较低。
其实，基于西安交大附属第二医院的相关研究[14]分析得到，现有NA经治患者数量巨大，估计在中国，NA治疗>1年后HBsAg≤ 1500 IU/mL的慢乙肝优势患者约有569万-853万。
另外非优势患者通过PEG IFNα治疗后转变为优势患者的比例也较高，例如北京佑安医院的研究团队的相关研究[24]发现联合治疗定目标不定疗程的策略治疗NA应答不佳或耐药的人群，有半数的患者获得HBeAg血清学转换，18%的人群获得了HBsAg清除，且大多数患者转变为HBsAg< 1500 IU/mL的优势患者，这些患者将可适时开展新一轮的治疗。
现在也有多个医院开展了以NA维持为基础，PEG IFNα阶段性使用的脉冲治疗相关研究，拟通过定目标不定疗程的个体化治疗策略，根据安全有效的原则，给予患者尽早且更大地获得临床治愈的机会。另外还可阶段性逐步提升优势患者的比例，从而使患者在下一阶段的用药中更加获益。
对于PEG IFNα治疗适应症的问题，除了一些禁忌症的患者不能使用外，其他患者是均可使用的，包括代偿期肝硬化患者，临床上已经有许多病例。因此获益人群并不会局限。
综上，能通过基于PEG IFNα治疗策略获益的优势人群是可观的，且随着其在非活动性HBsAg携带者和儿童中的可观的疗效，这些获益人群在总体的CHB人群中的占比应该不会低。当然这些新的探索策略和特殊人群的效果需要进一步的证据来确证。
PEG IFNα治疗的人群的
长期获益已有一些证据
《共识与争议》中提出大多数非优势人群的长期获益还缺乏证据。
实际早期多项研究已证实IFNα治疗可显著降低慢乙肝患者的远期肝癌发生风险[25-31]。从2016年起，叶昭廷教授团队、胡鹏和任红教授团队以及谢青教授团队陆续发表研究[29-31]证实基于(PEG) IFNα治疗慢乙肝患者降低肝癌发生风险显著优于NA；近期也有多项研究显示基于PEG IFNα治疗慢乙肝患者，无论是否获得HBsAg清除，这部分人群远期结局发生风险均会显著降低，这些研究的人群都包括非优势患者。
当然这还需要更大样本量的前瞻性研究去确证，今年由张文宏教授作为主要研究者的中国降低乙肝患者肝癌发生率研究（绿洲）工程项目启动，研究结果将可解决这个问题。
序贯/联合治疗方案的成本效益
需更系统的研究
《共识与争议》中提到的，伴随着国家相关政策的推行，核苷药物大幅降价，从实现乙肝临床治愈的角度，序贯或联合治疗是否具有成本效果，尚需深入研究。
目前鲜少有系统的对于不同治疗方案的成本效益的分析研究。乙肝的药物经济学是比较难做的，需考虑到政策的变化、选用的治疗目标，远期获益等，是需要非常系统的研究才能得出客观结论的。
参考文献：（可上下滑动查看）
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