Rethink Anemia of CKD：2020 中国血液净化论坛速递
中华医学会肾脏病学分会2020年中国血液净化论坛于10月15-17日在昆明隆重举行。本届论坛共有144场大会报告、专题讲座和口头报告。本次会议采用线上+线下相结合的方式，其中线下参会1500人，线上总观看人数达130 833人次（截至16日晚）。在众多汇报主题中，慢性肾脏病 (CKD)患者的贫血管理及低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）的临床研究与应用新进展吸引了众多参会学者的广泛讨论。
【引言】
根据2019年CNRDS的最新数据，我国血液透析（HD）和腹膜透析（PD）患者的人数依旧逐年增加，而CKD患者中较常见的并发症——贫血依旧是临床医生关注的重点之一。在过去30余年的肾性贫血治疗中，促红细胞生成素刺激剂（ESA）是最为常用的药物之一，但也带来了心血管疾病(CVD)风险的挑战。新一类贫血治疗药物 HIF-PHI主要通过激活HIF通路，内源性增加促红细胞生成素 (EPO)、降低铁调素水平、改善铁代谢等综合调控红细胞的生成，为肾性贫血治疗提供了新的有力选择。
下面为大家汇总分享本届血液净化论坛涉及肾性贫血治疗领域的一些热点内容，如肾性贫血治疗中的心血管挑战、疫情之下肾性贫血治疗的新选择，为临床医师提供一些新的医学思考与研究方向。
一、重视心-肾-贫血死亡三角的
治疗挑战与新策略
10月17日的闭幕式大会上，东南大学的刘必成教授做了《重视肾性贫血治疗中的心血管挑战》的主题讲座。
1. 心-肾-贫血的死亡三角
刘教授首先从临床数据的角度明确提出CVD是CKD最常见的并发症和首要死亡原因[1]，超过60%的慢性心衰患者伴有不同程度的肾功能受损[2]。在CVD与CKD的相互关系中，RASS激活、氧化应激、铁缺乏、血流动力学改变等起了重要的促进作用。
贫血作为CVD的独立危险因素，可显著增加CKD患者的CV及死亡风险，而铁缺乏可独立于贫血，直接影响心衰的预后，其中的机制需要更近一步的探讨[3]。
2. 肾性贫血治疗的重思
既往肾性贫血的治疗主要依赖于ESA与铁剂，但随着ESA的广泛使用，众多的研究表明：高剂量ESA、ESA治疗背景下较高的Hb靶目标可能增加患者的心血管风险。但不同的研究结果也存在一定程度的不一致性。不同的ESA剂量、不同的ESA类型，其对心血管风险的影响不尽相同。
在静脉铁剂的使用方面，最新的PIVOTAL研究指出：在 HD 患者中，与被动、低剂量静脉铁+高剂量 ESAs 治疗相比，主动、高剂量静脉铁剂+低剂量 ESAs 可显著降低患者主要终点（死亡、非致死 MI/卒中或 心衰住院）的发生[4]。这与大家既往对静脉铁剂使用的认识也是不同的。由此，刘教授为大家提出了一些值得思考问题：ESAs 的 CV 安全性仅与剂量和种类有关吗？有无其他影响因素？高剂量静脉铁一定增加 CV 或全因死亡风险吗？这或许需要未来更大的、更高质量的前瞻性RCT 研究来证实。
3. 肾性贫血治疗的挑战与新策略
中国目前肾性贫血治疗的达标率仍然比较低下，与贫血相关的CVD仍较为突出。面临此挑战，刘教授与大家分享了肾性贫血治疗领域的新药物——罗沙司他在心血管安全性方面的数据。
罗沙司他作为首个应用于临床的HIF-PHI类药物，其临床有效性和安全性已在临床医生的实际应用中得到充分证实。在2019年美国肾脏病年会上发布的罗沙司他心血管安全性汇总分析的结果进一步证实了罗沙司他在肾性贫血治疗中的心血管安全性。具体结果如下[5]：
在非透析依赖（NDD）的肾性贫血患者中，与安慰剂组相比，罗沙司他治疗组MACE (全因死亡、非致死性心肌梗死和卒中)、MACE+ (MACE、需要住院治疗的不稳定型心绞痛、需要住院治疗的充血性心力衰竭) 或全因死亡风险与安慰剂组相当。
在透析依赖（DD）的肾性贫血患者中，与阿法依泊汀治疗组相比，罗沙司他治疗组的MACE+风险显著降低 14%，且MACE和全因死亡风险未增加。
在心血管风险较高的初始透析人群中，与阿法依泊汀治疗相比，罗沙司他治疗组的MACE风险显著降低30%、 MACE+ 风险降低34%，且全因死亡风险有降低的趋势。
最后，刘教授根据这些汇总分析的结果总结指出，罗沙司作为肾性贫血治疗领域一次比较重大的变革与创新，这些数据从机制与临床的角度，为我们提供了一些值得进一步的探索与思考的方向，如HIF系统激活对心血管系统潜在获益的机制探讨。
此外，在上面提到的初始透析人群中，北京大学人民医院的左力教授也在10月16日的《新技术与新策略》专场中分享了《初始透析人群贫血管理的思考》。
左教授首先分享了我国初始透析人群的一些特点：如我国初始透析人群平均年龄为57.5岁，其中56.3%为男性，且我国大多数城市的患者起始透析的时间比较晚。此外，左教授也强调了在整个透析过程中，以初始透析阶段的死亡率最高；心血管事件和感染是其死亡的首要原因；贫血也是初始透析患者死亡中不可避免的危险因素之一。一项西班牙ANSWER研究指出，在初始血透人群中，过高的ESA剂量、铁剂剂量与功能性铁缺乏状态与增加的心血管事件与住院发生风险相关[6]。
罗沙司他在初始透析人群中也有一些研究数据呈现。以HIMALAYAS研究为代表，该研究共纳入1043例初始透析患者（阿法依泊汀组 N=521例，罗沙司他组 N=522例），结果表明：罗沙司他可有效纠正初始透析贫血患者的Hb水平，并非劣效于阿法依泊汀组；该有效性不受基线铁状态、炎症状态的影响，同时可减少初始透析患者的静脉补铁量，实现与口服补铁相似的铁水平[7]。
二、疫情之下，重视肾性贫血治疗
的便利性
在本次BPF大会中，温州医科大学附属第一医院陈朝生主任与参会者讨论分享了一例维持性腹膜透析患者的临床病例。该患者原发病为慢性肾小球肾炎，因疫情原因，注射给药的不便使其对治疗方案的依从性较差，贫血治疗较难达标。综合考虑之后，给予了口服的罗沙司他改善贫血，在改用罗沙司他后半月内Hb成功达标并得以长期维持。
从该案例出发，陈教授归纳总结了目前腹透患者的贫血负担重、治疗率低和达标率低的现状；同时结合当前新冠疫情的大环境，明确提出在腹透患者贫血治疗方面，由于ESA注射的不适感及交通的不便性，患者的治疗依从性较低，口服给药有助于提高患者的依从性。
罗沙司他作为一种新型的口服HIF-PHI类药物，临床有效性和安全性已得到一定程度的证实。日本一项Ⅲ期研究表明：腹透患者无论既往是否接受ESA治疗,罗沙司他均可有效提升Hb水平；且疗效不受基线炎症状态的影响，同时可有效调节铁代谢 [8,9]；并且具备良好的心血管安全性。患者依从性方面，日本最近的研究显示在腹透贫血患者人群中，罗沙司他治疗的依从性在 95% 以上[8]。这些都成为临床医生在PD患者中优先选择罗沙司他的原因。
CKD贫血治疗领域仍然有很多未解的机制和临床问题的挑战，如Hb治疗靶目标与CVD风险、合理补铁、改善治疗依从性等问题。近年来以罗沙司他为代表的HIF-PHI在肾性贫血治疗领域积累了越来越多的临床应用经验和循证医学证据。这种治疗肾性贫血的新手段不仅已被证明在纠正并维持Hb上不逊于ESA的疗效，而且在心血管安全、改善铁代谢指标、提高腹透患者贫血治疗依从性上也具有独到的优势。2020年血液净化论坛期间关于HIF-PHI的学术讨论将继续延续，并激励广大感兴趣的研究者和临床医生在肾性贫血领域不断探索、突破。
参考文献：
1.Gansevoort, R.T., et al., Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet, 2013. 382(9889): p. 339-52.
2.Smith, G.L., et al., Renal impairment and outcomes in heart failure: systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol, 2006. 47(10): p. 1987-96.
3.Yerlikaya, A., et al., Iron in kidney and heart failure: from theory to practice. Int Urol Nephrol, 2018. 50(3): p. 481-493.
4.Macdougall, I.C., et al., Intravenous Iron in Patients Undergoing Maintenance Hemodialysis. N Engl J Med, 2019. 380(5): p. 447-458.
5.2019 ASN Pooled Efficacy and CV Safety Results of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease (CKD) Patients On and Not on Dialysis.
6.Fort, J., et al., Mortality in incident haemodialysis patients: time-dependent haemoglobin levels and erythropoiesis-stimulating agent dose are independent predictive factors in the ANSWER study. Nephrol Dial Transplant, 2010. 25(8): p. 2702-10.
7.2019 ASN TH-OR021 HIMALAYAS: A Phase 3,Randomized, Open-Label, Active-Controlled Study of the Efficacy and Safety of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Incident-Dialysis Patients.
8.Akizawa, T., et al., Intermittent Oral Dosing of Roxadustat in Peritoneal Dialysis Chronic Kidney Disease Patients with Anemia: A Randomized, Phase 3, Multicenter, Open-Label Study. Ther Apher Dial, 2020. 24(2): p. 115-125.
9.Chen, N., et al., Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. N Engl J Med, 2019. 381(11): p. 1011-1022.
文章来源”优肾微学苑“，转载请联系授权。
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