Poziotinib治疗EGFR20号外显子突变肺癌

2020
10/16

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香港唯安医疗
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期待Poziotinib可以造福更多患者!

EGFR为非小细胞肺癌(NSCLC)的常见突变,大约10%的具有EGFR20号外显子突变肺癌患者,目前应用的一代TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)、二代TKI(阿法替尼)、三代TKI(奥希替尼)均无效,属于难治性肺癌。Poziotinib 的出现将可以弥补这一不足,期待Poziotinib可以造福更多患者。


目前可用的EGFR-TKI对NSCLC中的大多数EGFR突变具有活性,但不同靶向药对不同突变的疗效存在差异,其中对于Ins20的抑制能力最弱。亚洲人群中,大约50%的非小细胞肺癌具有激活的EGFR突变。在EGFR突变中,最常见的出现在18-21外显子,其中超过80%的突变在19外显子(Del19)及21外显子(L858R),是口服EGFR靶向药物治疗的主要人群。其余的为罕见突变,其中主要包括18外显子上的G719X、E709X、Del18,19外显子上的19Ins,20外显子上的S768I,21外显子上的L861Q,但它们能够从二代药物阿法替尼中获益。


而20外显子的后端插入突变20Ins和点突变T790M属于对EGFR靶向药物的耐药突变。其中对于T790M目前已有奥希替尼获批,而对于20ins暂无药物上市,目前其ORR仅3-8%,PFS2个月。此外,约3%的NSCLC患者携带HER2突变,这其中约90%的为HER2基因的20外显子突变型患者。总体而言,在所有的NSCLC患者中,EGFR/HER2第20号外显子突变型患者约占4%;但由于中国肺癌发病人数较多,所以这部分患者不容忽视。针对这些患者,目前的靶向TKIs疗效有限,因此迫切需要新的治疗方法。


波齐替尼(Poziotinib)由韩美研发,目前全球最高研发阶段为临床II期,是一种新型口服喹唑啉广谱HER抑制剂,能不可逆地阻断HER家族酪氨酸激酶受体(包括HER1、HER2和HER4)的信号通路,从而抑制过度表达这些受体的肿瘤细胞的增殖。Spectrum获得了韩美除韩国和中国的独家授权许可,而绿叶制药则获得了Poziotinib中国的独家开发、生产和商业化许可。


体外研究与PDX模型研究及基因工程改造的小鼠模型研究均显示,波齐替尼(Poziotinib)比起FDA已经批准的EGFR-TKIs,对于EGFR/HER2 20号外显子突变型的NSCLC具有更好的抑制效果。基于临床前研究中振奋人心的结果,MD Anderson癌症中心开展了一项多中心II期试验,Poziotinib治疗肺癌外显子20Ins的疾病控制率高达90%(完全反应+部分反应+稳定疾病),HER2患者的疾病控制率为83%。并在2018年的WCLC会议上,报道了这项研究结果,EGFR 20Ins突变最佳ORR达到55%,确认的ORR为43%,中位PFS为5.5个月。而历史数据显示,患者在接受目前一线EGFR-TKI治疗的ORR仅为3-8%,PFS只有2个月。对于HER2 exon 20ins突变型NSCLC的疗效,结果显示,患者的最佳ORR为50%,确认的ORR为42%,中位PFS为5.1个月,疗效与EGFR exon 20突变患者相似。


根据新药研发监测数据库(CPM)显示,除非小细胞肺癌外波齐替尼(Poziotinib)还开展了或计划开展包括乳腺癌、实体瘤、胃癌等适应症。对于EGFR/HER2的20号外显子突变肺癌患者,目前应用的一代TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)、二代TKI(阿法替尼)、三代TKI(奥希替尼)均无效,属于难治性肺癌。Poziotinib的出现将可以弥补这一不足,期待Poziotinib可以造福更多患者。



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关键词:
EGFR20,肺癌,突变,治疗

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