细胞和基因治疗：创新疗法的新方向

基因治疗的最早尝试可追溯到上个世纪70年代，基因治疗的发展可以根据人类的技术水平与认知水平划分为三个阶段:

萌芽期（1970~1989）：

• 1970年，美国医生Stanfield Rogers试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症，但试验不幸失败。

• 1972年，美国著名生物学家 Theodore Friedmann等人在《Science》发表具有划时代意义的前瞻性评论《基因治疗能否用于人类遗传病？》提出了基因治疗是否可以用于人类疾病治疗的设问。

• 1989年，FDA才同意现将载体导入作为 “基因标记”的临床试验。1990年才正式批准进入临床试验。

狂热期（1990~1995）：

• 1990年9月，美国国立卫生研究院的William French Anderson 医生团队针对重症联合免疫缺陷病开展了临床基因治疗，取得一定成功。William French Anderson也被称为“基因治疗之父”。这一次临床治疗的成功极大地鼓舞了医学界，此后基因治疗出现一段爆发期，超过100个临床方案在这一阶段经过FDA批准进入了临床试验阶段。

理性期（1996~2012）：

• 1999年，18岁的美国男孩Jesse Gelsinger参与了美国宾夕法尼 亚大学基因治疗项目并接受腺病毒载体注射，4天后，男孩因多器官衰竭死亡。基因治疗进入最艰难的寒冬时期。热潮退去后，人们开始对基因治疗进行冷静的思考。

• 2003 年，FDA暂时中止了所有用逆转录病毒来基因改造血液干细胞的临床试验；经过3个月严 格审核权衡后，又允许基因治疗临床试验继续进行。

• 2003年10月，中国批准了基因治疗药 物“今又生”上市，成为世界上第一个国家批准的基因治疗药物，这是一个腺相关病毒介导 的P53病毒载体，用于晚期鼻咽癌配合放疗的联合治疗，但它的批准上市一直存在争议，临床应用也很有限，2008年被吊销生产许可证。

成长期（2012至今）：

• 2012年，荷兰UniQure公司的Glybera产品由欧盟审批通过，这个项目采用腺相关病毒作为载体，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病，它的获批上市开启了基因治疗的新时代。当时只有一名病人使用 Glybera接受了治疗。此后，基因治疗的商业化进程出现了停滞。
• 2016年，意大利San Raffaele Telethon研究所与葛兰素史克（GSK）公司合作开发的基因疗法Strimvelis实现 了18位腺苷脱氨酸缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）患儿的完全治愈。
• 2016年， Strimvelis获得欧盟的上市许可，使基因治疗技术的商业化迈出重大的一步。
• 2017年12 月，美国公司Spark Therapeutics的基因疗法Luxturna获批上市，成为首款在美国获批、 靶向特定基因突变的“直接给药型”基因疗法。

自2012年来，基因治疗发生了一个重要的模式转变：基因补充策略变得更为全面，基因编辑、目标基因重组、反义寡核苷酸诱导 外显子跳跃以及RNA干扰都进入临床，这对于那些简单增加功能正常的基因不足以改善的显性疾病十分重要。

基因治疗分为离体治疗和体内治疗两大类。体内基因治疗和体外基因治疗的研发管线各占一半，病毒仍是最常用的基因载体。大多数的体外细胞基因治疗采用的是自体细胞，占体外基因治疗管线的58%，只有14%的管线使用的是同种异体细胞。这主要是因为异体细胞虽然减少了患者的治疗时间和压力，但是存在免疫反应的问题。

无论是体内和体外治疗，59%的研发管线都使用病毒载体，仅13%采用质粒、信使RNA、脂质体等非病毒载体。病毒载体中，腺相关病毒（AAV）由于其低毒力、高转导率、成本可控、低插入 风险的特点被广泛运用于基因治疗中。

目前应用最广泛的平台依次是腺相关病毒、慢病毒、腺病毒等，CDMO龙头普遍都有这几个平台的技术布局，如Lonza主要生产腺相关病毒和慢病毒、同时也生产腺病毒和溶瘤病毒等。