SAA与新生儿缺血缺氧性脑病的严重程度和死亡率密切相关

2020
10/15

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国赛生物
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新生儿缺血缺氧后SAA表达增加,而且SAA升高的浓度与脑病的严重程度和死亡率相关。



血清淀粉样蛋白A与新生儿缺血缺氧性脑病

美国儿科学会围产儿儿科的官方权威杂志,美国围产期学杂志-母婴和新生儿医学(Journal of Perinatology),在2011年发表的一篇名为:Serum amyloid A protein and hypoxic ischemic encephalopathy in the newborn[i](新生儿血清淀粉样蛋白A与缺血缺氧性脑病)文章,首次提到了对新生儿缺血缺氧性脑病(HIE)的SAA进行的研究,发现新生儿缺血缺氧后SAA表达增加,而且SAA升高的浓度与脑病的严重程度和死亡率相关


该研究由美国乔治华盛顿大学和国家儿童医学中心新生儿科,以及埃及开罗大学儿童医院新生儿科联合开展。


血清淀粉样蛋白A(SAA)是一种与缺血性损伤密切相关的急性期炎症标志物,但它在新生儿HIE中的表达尚未见报道。为了验证SAA在新生儿HIE中升高的假设,以及SAA浓度是否与脑病的严重程度相关,研究人员对54例足月新生儿(27例有围产期损害的病例和27例健康对照)进行了前瞻性病例对照研究,分别于出生后第1天和第7天采集病例和对照组的血样,用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定SAA。

图1:病例和对照组在第1天和第7天的血清SAA浓度

(A)代表病例(黑)和对照(灰)的比较。*病例组与对照组在两天的SAA值均有显著性差异(P<0.001)。

(B)代表死亡病例(黑)与存活病例(灰)的比较。第1天存活者与死亡者SAA差异有显著性(P=0.002),第7天差异无显著性(P=0.2)。

图2:不同严重等级脑病患者中第1天和第7天SAA浓度值

图示分别代表轻度(白)、中度(灰)和重度(黑)脑病分级(分级详情参见原文内容)。SAA与脑病严重程度在第1天(r=0.67, P<0.001, n=27)和第7天(r=0.66, P<0.001, n=23;四例在七天内死亡)均有显著相关性。

使用逻辑回归分析,第1天的SAA与性别,分娩方式,孕产妇高血压和糖尿病无关。它与初始血气中测得的碱性缺乏症的严重程度无关(P=0.07)。在多元回归分析中控制了上述孕产妇和新生儿因素后,死亡率与第1天的SAA相关(P=0.02),而与第7天的SAA没有相关性(P=0.14)。

从以上结果可以看到,患儿血清SAA浓度(μg /ml)在发病第1天和第7天均明显高于对照组(P<0.001)。死亡病例第1天血清SAA浓度明显高于存活病例,且与重度、中度、轻度HIE的严重程度呈显著正相关(146.9±56.4vs79.8±24.7vs58.1±21.5)(P<0.001)。

这是第一项证明SAA在围产期受损的婴儿中表达增加,并且SAA与脑病分级和死亡率显著相关的研究。


SAA以前没有作为脑病的标志物进行监测,但有足够的线索来调查这种关系。对于炎症、创伤和感染,机体有一种天然的防御机制,它涉及不同的急性期反应介质的表达,包括SAA[i]。这种反应在人和动物中是普遍的。


SAA也是其他涉及细胞坏死的急慢性疾病损伤强度的敏感标记物,如创伤性事件、关节炎、病毒感染和恶性肿瘤[ii]。虽然已知新生儿缺血缺氧会引发急性期炎症反应,但它也可能导致后来的神经元损伤、组织坏死和破坏性的临床后果[iii]。所以考虑SAA的表达既能反映急性期细胞死亡,又能反映晚发型细胞死亡是合理的


既往研究表明,C-反应蛋白和SAA值最能预测手术应激、手术时间和术后72 h可能存在的风险,在此期间,IL-6和白细胞计数等其他炎症标志物均正常[iv]。缺血缺氧后,再灌注伴随着自由基和其他氧化分子的大量产生,超出了人体的抗氧化防御能力[v],这种氧化应激触发一连串的反应,导致细胞坏死和凋亡。SAA在此的表达不仅是初始炎症的反应物,也是细胞死亡程度的反映


之前的动物研究[vi]和人类研究[vii]没有证实SAA与母亲高血压、糖尿病有关联,这进一步暗示了在没有组织损伤或坏死的情况下,SAA不会增加。研究人员推测,与其他标志物不同[viii],它不仅仅是缺血缺氧后急性炎症反应的反映,窒息时SAA升高还是组织损伤程度的真实指标。



另外,该研究中研究人员还绘制了SAA的ROC曲线图,结果显示SAA能够预测病例的死亡率。 

图3:使用ROC曲线,第1天的SAA可以以75%的敏感性和100%的特异性(截止点=97.5μg/ ml,曲线下面积= 0.76,P=0.034)来显著预测所研究病例的死亡率。

以前的研究建议了几个敏感的促炎标志物来预测新生儿脑病的预后,但它们缺乏特异性。相反,在该研究中,SAA在预测导致死亡的损伤严重程度方面被证明是非常可靠的


研究者认为SAA的这一特征反映了其作为缺血和细胞坏死标志物的本质。该观察结果还与以下发现一致:即使在缺氧损伤后1周,窒息婴儿的SAA仍显著增加。SAA和其他炎症标志物对不同刺激(例如手术创伤和免疫组织损伤)的反应之间存在明显差异,这表明存在独立的SAA调节途径。例如,对继发于冠状动脉综合征的心肌梗死患者进行的研究表明,与C反应蛋白相比,SAA具有更好的预测临床预后的能力。


文章最后总结,这项研究得到了以下一些新发现:


  • SAA在围产期受损和窒息的新生儿中上调;

  • SAA的浓度与脑病的严重程度相关;

  • SAA的高表达持续了1周;

  • SAA的高表达是这些死亡婴儿的一个标志;


研究者建议接下来的研究可以针对SAA的表达与窒息后幸存者异常的长期神经预后之间的关系,并将其与其他窒息标志物的表达进行比较。同样重要的是,将新生儿HIE的SAA表达与其他炎症性疾病的婴儿进行比较,以检验该标记物的特异性。

参考资料:

[i] Bayramli G, Ulutas B . Acute phase protein response in dogs with experimentally induced gastric mucosal injury. Vet Clin Pathol 2008; 37: 312–316.

[ii] Mozes G, Friedman N, Shainkin-Kestenbaum R . Serum amyloid A: an extremely sensitive marker for the intensity of tissue damage in trauma patients and indicator of acute response in various diseases. J Trauma 1989; 29: 71–74.

[iii] Verklan MT . The chilling details: hypoxic ischemic encephalopathy. J Perinat Neonatal Nurs 2009; 23: 56–68.

[iv] Jabor A, Holub Z, Franekova J . Serum amyloid A as an effective marker for the assessment of surgical trauma and risk of post operative complications. Ceska Gynekol 2006; 71: 131–136

[v] Dani C, Cecchi A, Bertini G . Role of oxidative stress as physiopathologic factor in the preterm infant. Minerva Pediatr 2004; 56: 381–394.

[vi] Alsemgeest SP, Jonker FH, Taverne MA, Kalsbeek HC . Serum amyloid A (SAA) and haptoglobin (Hp) plasma concentrations in newborn calves. Theriogenology 1995; 43: 381–387

[vii] Kristensen K, Wide-Swensson D, Lindstrom V, Schmidt C, Grubb A, Stevens H . Serum amyloid a protein and C- reactive protein in normal pregnancy and preeclampsia. Gynecol Obstet Invest 2009; 67: 275–280.

[viii] Scher M . Perinatal asphyxia: timing and mechanism of injury in neonatal encephalopathy. Cur Neurol Neurosci 2001; 1: 175–184.

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关键词:
缺氧性脑病,SAA,死亡率,新生儿,缺血

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