官宣!KRAS靶向AMG510II期临床试验成功

2020
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实锤:安进公司宣布,KRAS基因靶向药物AMG510 临床II期试验成功!

2020年10月5日,美国安进公司宣布备受关注的KRAS靶向药物Sotorasib(AMG510)II期临床试验结果为阳性,这一项名为CodeBreak 100的临床试验评估了126名存在KRAS基因G12C位点突变的病人,患者都为非小细胞肺癌患者。这些患者在靶向治疗和免疫治疗都未能达到好的治疗效果。


目前包含一半的患者仍在接受治疗。包含治疗应答时间在内的治疗指标数据让人鼓舞。


图1 安进公司宣布Sotorasib(代号AMG510)II期临床试验结果阳性


Sotorasib作为首个进入人体临床试验的靶向KRAS基因G12C位点的口服抑制剂,其研究进展一直备受关注。在2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,也公布了AMG510的临床试验CodeBreaK100的非小细胞肺癌(NSCLC)亚组数据,再次证实了AMG510对NSCLC患者的优异抗肿瘤活性和安全性。


棘手的“KRAS突变”


作为实体肿瘤最常见的致癌基因之一,KRAS突变大约出现在30% 的肿瘤中,包括90%的胰腺癌,50%的结肠癌和25%的肺癌,其中特定位点G12C在非小细胞肺癌(NSCLC)的突变几率高达13%。(图1)


图2 KARS G12C及AMG510简介


简单来说,KRAS基因的致病原理是KRAS蛋白与GDP结合,将大量GDP活化为GTP。细胞增殖的开关被打开,细胞开始不受控制的增殖扩散,发展为肿瘤。通常,带有KARS基因突变的患者预后都不太乐观。


针对KARS的小分子抑制剂的多次研究均以失败告终,KRAS也成为了公认的“最不能开发药物的癌症靶点”。直到AMG510的出现,打破了“不可成药”靶点的魔咒,开创了KRAS靶点治疗的先河。


万众瞩目的“AMG 510”


AMG510是一种新型的小分子KRAS抑制剂,通过与KRAS蛋白牢固的结合,阻止GDP转化为GTP,从而特异性地、不可逆地抑制KRAS,阻止肿瘤细胞的增殖扩散。


2018年8月,AMG510在Clinical Trials注册了临床I期试验(NCT03600883),这项研究是多中心,开放标记的I期研究。招募先前用标准疗法治疗后且患有局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变的实体瘤患者,用180mg/360mg/720mg/960mg 四种剂量的AMG510进行治疗。主要研究终点是药物安全性,次要研究终点是药代动力学和客观反应。(图2)


图3 CodeBreaK100研究设计


AMG510既往数据回顾


2019年ASCO和2019年第20届世界肺癌大会(WCLC)都主要是针对NSCLC亚组进行报道,展示了AMG 510惊艳的临床数据和良好的安全性。


ASCO 2019:AMG510数据第一次惊艳了众人,对10名NSCLC患者总的疾病控制率高达90%。


入组的10名NSCLC中,5名患者(50%)达到部分缓解(PR)。4名患者病情稳定(SD),即总的疾病控制率高达90%;18名结直肠癌和1名阑尾癌患者总的疾病控制率达74%。


WCLC 2019:扩大研究人群,客观缓解率达48%,延续ASCO2019的喜人数据。


入组的23名NSCLC中,客观缓解率(ORR)高达48%;接受最高剂量960mg的患者客观缓解率(ORR)最高,高达54%,疾病总的控制率达到100%。安全性方面,没有观察到剂量限制性毒性,也没有发生停药的不良事件。


既往的I期临床研究结果证实了AMG 510对晚期KRAS p.G12C突变实体瘤患者具有一定的抗肿瘤活性及具有良好的耐受性。凭借着可喜的数据,AMG 510分别获得 FDA 批准治疗NSCLC和结直肠癌(CRC)的孤儿药资格。WCLC2019更新的临床数据使其被FDA授予「快速通道」用于治疗经治的具有KRAS p.G12C突变的 NSCLC 患者。


2020ESMO:AMG510精彩继续


此次ESMO公布的研究纳入具有KRAS p.G12C突变阳性的59例经治的晚期NSCLC患者,接受不同剂量的AMG510治疗:180 mg(n = 3),360 mg(n = 16),720 mg(n = 6)和960 mg(n = 34)。患者的既往中位治疗线数为3,89.8%既往接受过PD1/PD-L1免疫治疗,30.5%患者在入组时有脑转移。(图3)


图4 AMG510治疗NSCLC的患者基本特征


研究结果


在主要研究终点方面,没有观察到剂量限制的毒性作用或与治疗有关的死亡病例发生。共有39例(66.1%)患者发生了与治疗相关的不良反应;11例(18.6%)患者发生了3级或4级不良反应。(图4)


图5 AMG510治疗NSCLC的患者治疗相关不良反应情况


在疗效观察方面,随访时间截止2020年6月1日,中位随访为11.7个月。


59例NSCLC中


客观缓解率ORR为32.2%,即有19例患者有完全或部分客观反应,也就是可见的肿瘤病灶完全消失或部分消失;


疾病控制率(DCR)为88.1%,即52例患者达到了疾病控制;


图6  AMG510 治疗NSCLC的疗效


总人群的中位缓解时间(DOR)为10.9个月,中位无进展生存期(mPFS)为6.3个月。


值得注意的是,在960mg剂量组中的ORR为35.3%,DCR为91.2%。这表明960 mg是可耐受的最有效剂量。(图5、6)



图7 AMG510 治疗NSCLC的疗效


总的来说,CodeBreaK100研究的亚组结果没有让我们失望。AMG510对KRASp.G12C突变的NSCLC患者优越的抗肿瘤活性和安全性得到进一步证实。根据基线情况,入组患者的既往治疗中位线数为3,已接受多种治疗方式耐药。而AMG510仍能展现出有效、持久的治疗效果,大大地增强了我们攻克KRAS的信心。


总结


在NSCLC的治疗中,EGFR、ALK、ROS1等靶点已被一一攻克,只有KRAS基因仍让人束手无策。AMG510成为了这一领域的排头兵,突破了KRAS靶向药物的难成药性,凭借优异的临床数据为晚期实体瘤患者带来了新的治疗希望。这样的结果已经足以振奋人心。我们也将持续关注后续的临床研究,期待该药带来更多的治疗奇迹。


参考文献

1.https://www.amgen.com/media/news-releases/2020/10/amgen-announces-positive-topline-phase-2-results-for-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer/

2.David S.Hong.et al.ESMO Virtual Congress 2020.

3.D.S. Hong.et al.N Engl J Med.2020 Sep 24;383(13):1207-1217.

4.Andrew M Waters, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018 Sep 4;8(9):a031435.


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关键词:
KRAS,缓解率,控制率,靶向,临床

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