行研|当肿瘤遇到冰!冷冻消融技术的前世今生!

2020
10/13

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思宇研究院官方
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据了解,目前癌症治疗已经呈现出冷冻消融+联合靶向治疗(主要是CAR-T和PD-1)的趋势。

前言


根据世界卫生组织发布的最新《2020年世界癌症报告》显示,在未来的二十年中,全世界的癌症病例数可能会增加60%。在中低收入国家中,增幅可能高达81%。全球每年死亡总人数中有六分之一死于癌症,癌症负担也在增加。2018年,全世界约有960万人死于癌症。


肿瘤的经皮冷冻消融技术以其消融范围大、无痛感、无需全身麻醉、治疗边界清晰、可实时影像监测等系列优点,被认为是一种极具潜力的局部消融技术,近年来在临床上得以迅速推广。当肿瘤遇到冰,到底会发生什么呢?回溯冷冻消融技术的“前世”,又能得到什么启发?未来,冷冻消融技术会成为大势所趋吗?


一、冷冻消融,肿瘤治疗的“绿色疗法”


冷冻消融(Cryoablation)是指通过低温技术冷冻病变组织从而达到原位灭活实体组织的方法,作用原理是利用低温使病变组织快速降温来破坏细胞,引起细胞坏死或凋亡,从而达到治疗目的。由于冷冻消融采用能量交换的物理方法来实现治疗目的,其对人体的创伤及副作用远低于常规的放疗和化疗,因而被人们誉为“绿色疗法”。


中国肿瘤消融器械行业市场规模呈现稳定增长的趋势。根据头豹研究院在销售端的统计数据,2014-2018年,我国肿瘤消融器械行业市场规模由24.6亿元增长至36.3亿元,年复合增长率为10.3%。未来由于患癌群体扩大、支付能力上升、手术渗透率提高和临床应用范围拓展,肿瘤消融器械行业市场规模将以11.1%的年复合增长率继续保持增长,到2023年,市场规模有望上升至61.5亿元。

 

二、冷冻治疗技术发展的四部曲


冷冻治疗(Cryotherapy)的历史可以追溯到古希腊时期,受限于当时的科技水平,冷源的温度不够低、冷冻治疗的效果和冷冻治疗应用的程度都不高。近代冷冻治疗的发展得益于18世纪中期以来人工制冷技术的进步,低温外科手术的真正里程碑是1961年研发的一种液氮冷冻治疗设备,以此为起点,冷冻治疗技术可以分为四代。


1、液氮冷冻治疗


1961年,美国神经外科医生、现代低温手术的奠基人Irving S. Cooper与工程师合作研制了一种可调节温度的液氮冷冻治疗设备。该设备利用带有真空外层保护的同心套管,将液氮输送至探针尖端,使其温度保持在约-196℃,从而对治疗部位的组织进行冷冻治疗。



Irving S. Cooper用这个方法在一年内进行了100例帕金森症患者的冷冻丘脑切除术,这一开创性的治疗技术获得了显著疗效,其精巧结构可确保冷量传送至消融部位的同时又不对沿程组织造成损害,成为后续冷冻消融探针的原型而沿用至今。第一代冷冻治疗技术主要用于开放性手术和前列腺癌治疗。由于缺乏实时监测和冷冻时对周围组织的保护,导致尿道直肠瘘和尿道组织脱落等并发症,限制了其广泛应用。


2、影像引导冷冻消融治疗

 

1984年,美国医生Gary Onik率先把超声影像监测技术融合到冷冻治疗的临床应用中。影像引导冷冻消融治疗技术在冷冻治疗过程可对冰球位置和大小进行监测,可有效减少对正常组织的损伤,促进了冷冻消融技术的快速发展。第二代冷冻治疗技术随着超声成像等影像技术的成熟发展迅速,开启了微创冷冻消融的新时代。



3、氩氦低温冷冻消融

 

20世纪90年代,美国Endocare公司利用焦耳-汤姆逊节流制冷原理研制了一种新型冷冻治疗设备,该设备采用氩气节流制冷和氦气节流加热复温,实现快速冷冻治疗和复温拔针。用于肺癌、肝癌等多种实体肿瘤的消融治疗,中国成为目前国际上冷冻消融肿瘤临床研究最活跃的国家。


由于采用的冷媒和热媒均为高压气体,导致气体运输、储存和临床使用存在极大的安全隐患。氩氦气价格昂贵,且氦气为战略物资,不易获得,限制了其在县级医院的推广使用。发展至此,冷冻治疗设备仍仅具备单一的低温冷冻消融功能,存在不可克服的缺点,即消融针道出血和种植性转移风险。


4、新型多模态冷冻消融

 

20世纪90年代,清华大学及中国科学院理化技术研究所双聘教授刘静及其团队在国内外首次提出和实现超低温冷冻和高强度复温的复合式治疗模式和技术解决方案,最终完成创新产品康博刀的开发。


第四代冷冻治疗技术目前已大量用于肺癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌、骨肿瘤、软组织肿瘤、乳腺癌等多种实体肿瘤的治疗,展现出明显的临床疗效和优势,为失去手术、放化疗等传统治疗机会的年老体弱患者提供了一个新的选择和希望。


第四代冷冻治疗技术创新性地集成了深低温冷消融和高温热疗的优点,显著地提高了冷冻消融肿瘤的治疗效果,扩大了冷冻治疗的杀伤范围,还解决了以往冷冻消融产品治疗不够彻底、术后针道易出血、存在针道种植转移风险等系列问题,不但发挥了冷冻消融的长处,吸收了高温热疗的优势,还弥补了单纯冷冻治疗的不足,具有显著的临床优势。


三、冷冻消融用于肿瘤治疗的原理


冷冻消融过程由降温和复温两部分组成为一个循环,根据治疗需要决定循环的次数和每个冷冻循环的时间。研究发现冷冻消融对肿瘤的破坏主要包括以下四种机制:直接细胞损伤、血管损伤、细胞凋亡和免疫效应。


1、直接细胞损伤


在降温初始阶段,组织温度降低至-20℃过程中,细胞外冰晶形成,引起细胞外溶质浓度增大,渗透压差导致细胞内水分流到细胞外引发细胞脱水,进而引起细胞的代谢和功能障碍;当温度进一步降低至-40℃以下时,细胞内形成冰晶,冰晶可对线粒体、内质网等细胞器产生机械性损伤,最终导致细胞死亡。有研究认为较快的降温速度主要促使细胞内冰晶形成,缓慢降温主要引发渗透压差导致的细胞损伤。

 

2、血管损伤


低温冷冻导致血液瘀滞,引发循环受阻是细胞损伤的另一个重要机制。冷冻消融过程中,随着温度的降低,血管收缩明显,血液流速减慢,细胞缺氧导致血管内皮细胞损伤,引起微血栓聚集,加重了组织缺血、缺氧的进程。在复温过程中,当温度上升至80℃时,血管舒张,血管充血,造成血管通透性增加,内皮细胞损伤严重,有研究表明冷冻消融术后发现血管内皮细胞和细胞间连接处在复温两小时后破坏明显。


3、细胞凋亡


与细胞坏死不同,细胞凋亡是指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主性、有序性的死亡,涉及一系列基因的激活、表达以及调控等作用,具有生理性和选择性。Hollister研究发现当细胞所处温度低于-15℃的温度时,细胞主要发生坏死,当温度高于-5℃时,凋亡为主要的致死机制。在冷冻消融过程中,冰球边缘的区域为亚致死性损伤,研究显示亚致死区域内术后12小时以细胞凋亡为主。

 

4、免疫反应


冷冻消融导致肿瘤细胞坏死,可导致肿瘤抗原完整释放,冷冻消融后树突细胞内的抗原数量远远超过热消融,因而能诱导机体产生更强烈的免疫反应


四、冷冻消融代表性厂家和产品


根据制冷方式的不同,冷冻消融设备可分为普冷区和深冷区医疗设备。其中,深冷区低温冷冻消融设备主要以肿瘤治疗类设备为代表,分为相变制冷设备和焦耳-汤姆逊节流制冷设备。


国外


1、美国Endocare公司:Cryocare®冷冻消融系统



美国Endocare公司成立于1996年,旨在发展冷冻消融技术。Endocare使用氩气冷冻并用氦气解冻。2019年,Endocare被瓦里安医疗收购,2020年整体被西门子医疗收购。Endocare代表性产品Cryocare®冷冻消融系统是一个完全集成计划、穿刺、治疗的系统,旨在简化冷冻疗法并提供无限的灵活性。系统可带或不带内置超声。最多允许同时激活8个冷冻探针。1999年由广州珠江医院肿瘤中心率先引进中国,并命名为“氩氦刀”。


2、以色列Galil Medical公司:Visual ICE™冷冻消融系统



以色列Galil Medical(2018年被波士顿科学收购)提供创新冷冻消融解决方案,主要应用于肾癌和前列腺癌的治疗 。Visual ICE™冷冻消融系统的基本原理及组成与Endocare公司产品相同。


3、以色列IceCure Medical:ProSense™冷冻消融系统

 


IceCure Medical是一家以色列医疗设备公司,成立于2006年,致力于促进癌性肿瘤的治疗。IceCure的核心技术基于冷冻消融,快速且无痛地消灭肿瘤。IceCure的下一代冷冻消融技术ProSense™系统可在诊所或非住院医院环境中快速、微创、安全有效地治疗乳腺病变。ProSense™系统为医生提供了对手术的完全控制,确保治疗区域被破坏,而周围组织不受损坏。


国内


1、海杰亚:康博刀

 


2010年,海杰亚(北京)医疗器械有限公司成立于北京市海淀区清华科技园,公司的核心产品为“康博刀(多模态复合式冷热消融系统)”。康博刀采用新型多模态冷冻消融技术,通过微创经皮介入方式对肿瘤组织进行靶向性物理杀伤,在国际上首次实现了集深低温冷冻治疗与高强度热疗功能于一体,创新性地集成了冷冻消融和高温热消融的优点,在同一微细探针中实现了从-196℃至80℃的宽泛温度范围,突破了以往单一冷冻治疗或高温热疗的局限。


2017年,康博刀获评原国家食药总局“创新医疗器械”,同年获批上市用于肺癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌、骨肿瘤、软组织肿瘤、乳腺癌等多种实体肿瘤的治疗。2020年初,全新一代康博刀产品获得了欧盟CE认证。目前,康博刀已经在国内数十家医疗机构开展了临床应用,其中包括国内排名前列的北京大学肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院等各大肿瘤专科医院,累计开展临床治疗数千例,显示了良好的有效性和安全性。


2、上海导向医疗:靶向刀



“靶向刀”由上海导向医疗系统有限公司研制。靶向®刀低温冷冻治疗系统源于焦耳-汤姆逊节流原理,是一款集“靶向”与“微创”两项医疗技术于一体的肿瘤治疗设备,采用常规氮气作为冷媒。低温冷冻治疗系统(靶向®刀)于2014年11月通过国家食品药品监督管理局CFDA注册批准后进入市场。


五、传统冷冻消融VS新型冷冻消融


1、传统冷冻消融设备需要使用大量的高压氩气和氦气,存在巨大的安全隐患,运输也十分不便,除了一线城市,其他的城市难以获得,更无法在基层医院使用。此外,氦气是国家战略物资,目前均依赖美国进口,易受政治因素影响。且气体成本高,消耗量大。新型冷冻消融使用液氮为主要工质耗材,在县一级城市均可容易获得,临床应用极为方便,同时耗材成本大大降低,便于将先进的诊疗技术在基层医院的普及推广,为实现“大病不出县”的《“十三五”卫生与健康规划》目标贡献力量,具有良好的示范效应和社会经济效益。


2、传统冷冻消融设备使用时需要连接高压氩气及氦气瓶,整套设备变得庞大繁琐,需要准备专用的库房存储大量的气瓶,在寸土寸金的医院中使用非常不便,影响其推广使用。新型冷冻消融采用相变传热技术,选用液氮及无水乙醇蒸汽作为相变传热介质,可采用简洁的一体化设计,并以低压运行,传统冷冻消融设备工作压力几百个大气压,新型冷冻消融工作压力在10个大气压以下,安全性高。

 

3、传统冷冻消融都是单纯冷冻消融治疗,尽管有很多优势,但仍存在部分患者治疗不彻底易复发、针道易出血、针道存在肿瘤细胞种植转移风险等问题。新型冷冻消融实现了超细探针的冷热消融,既可实施复合式高低温冷热消融,也能进行单一的冷冻消融和高温热疗,治疗方式更加灵活,治疗效果更确切。


结语


据了解,目前癌症治疗已经呈现出冷冻消融+联合靶向治疗(主要是CAR-T和PD-1)的趋势。展望未来,冷冻消融技术与现代影像学技术、自动规划技术、智能导航技术、免疫治疗等有机结合,发展复合式低温生物医学技术更是值得深入研究的方向。


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作者 杨柳荣 |  编辑 杨柳荣  |  排版 Elsa
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关键词:
肿瘤,消融,技术,冷冻,细胞,设备,癌症,液氮

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