2020诺贝尔生理学奖或医学奖实至名归，获奖者发现与肝癌密切

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诺贝尔生理学或医学奖（英语：Nobel Prize in Physiology or Medicine；瑞典语：Nobelpriset i fysiologi eller medicin），是诺贝尔奖的五个奖项之一，根据诺贝尔1895年的遗嘱设立，旨在表彰在生理学或医学领域作出重要发现或发明的人。

2020年诺贝尔生理学或医学奖于10月5日揭晓，在瑞典斯德哥尔摩卡罗琳医学院的公布现场。

该奖项颁给了哈维·阿尔特 (Harvey J. Alter)、迈克尔·霍顿 (Michael Houghton)、以及查尔斯·赖斯 (Charles M. Rice)，以表彰他们在发现丙型肝炎病毒（HCV）方面所做出的贡献。

评奖委员会认为，他们在与血源性肝炎的斗争中做出了“决定性贡献”，而血源性肝炎是可能导致肝硬化和肝癌的全球重大健康问题。他们的开创性发现是鉴定出一种新型病毒，即丙型肝炎病毒。

评委会强调，此前对甲型和乙型肝炎病毒的研究已有不少发现，但大多数血源性肝炎病例仍无法解释。HCV的发现，揭示了其他慢性肝炎病例的病因，并使血液检测和研发抗病毒新药成为可能，挽救了数百万人的生命。①

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HCV的危害与治疗

1989年HCV才被确定，是由于英国生物化学家迈克尔·霍顿（Michael Houghton）等人，成功分离出丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA）。丙肝病毒主要分为6个基因型，用数字1-6表示；50个亚型，用英文字母表示。

丙肝病毒模式图

HCV传播途径包括接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损等。注射吸毒、不安全注射做法、不安全的卫生保健、输入未经筛查的血液和血液制品以及可导致血液接触的性行为，都可造成HCV感染。

HCV的危害

据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。

在我国，相对于乙肝防治，丙肝被长期忽视。一般认为，我国的HCV感染率大于1%（1000-4000万感染者），是HCV感染人数最多的国家。而且，HCV感染具有高隐匿、高慢性化和高漏诊，有低疾病认知、低就诊率和低治疗率等特点。②

我国丙肝病毒的主要亚型

不久前，一项发表在《柳叶刀：胃肠病学和肝脏病学》的报告指出，在中国，如果能够通过治愈丙肝预防患者的过早死亡、恢复患者的劳动力，带来的好处可能更大。

HCV的治疗

与甲肝和乙肝病毒相比，HCV高度可变，且能够通过诱导无效抗体的产生，从而阻止人体的免疫系统做出反应，为疫苗开发带来了巨大挑战。过去30年，丙肝疫苗与HIV疫苗、流感病毒疫苗一起，被称做疫苗开发失败的三大典型。

由于HCV的预防性疫苗尚未成功研发，对慢性患者进行早期病毒检测和适当的治疗管理，可以预防并发症的发生，从而改善患者的健康状况。因此，控制病毒传播、提高疗效，主要依靠准确快速的实验室诊断方法。

丙肝的诊断与治疗前评估

目前确定和临床广泛应用的HCV诊断方法有两大类：血清学检测技术以及核酸检测技术。抗-HCV检测是临床实验室应用最广泛的HCV感染初筛实验，但是在刚刚感染抗体暂未形成的窗口期，易出现假阴性结果。核酸检测目前被认为是诊断HCV感染的金标准。

目前丙肝治疗已经到达精准医学阶段，即根据丙肝患者所感染病毒的具体类型，通过特定药物给予直接抗病毒方案（DAA）。2017年以来，多个DAA治疗慢性丙型肝炎（慢丙肝）的方案被批准，如索磷布韦、达塞布韦联合奥比帕利、达拉他韦联合阿舒瑞韦以及西美瑞韦等，为患者提供了多样化的治疗选择。

虽然目前已有可以治愈HCV感染的药物，但若发现太晚，错过最佳治疗时间，仍可能导致严重肝脏并发症。③

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HCV与肝癌及治疗

霍顿三人对HCV的研究意义重大。

HCV与肝癌

据世界卫生组织（WHO）数据，全球约7100万人感染HCV，许多慢性感染者会发展成肝硬化或肝癌，是肝癌的一个主要致病因素。2016年，约有39.9万人死于丙型肝炎，主要缘于肝硬化和肝细胞癌（原发性肝癌）。

HCV感染后引发肝癌的模型

相比乙肝，丙肝更为凶险，其转化为肝硬化、肝癌的几率更高。慢性丙肝患者中约10%-40%将进展为肝硬化，其中又有1%-5%最终进展为肝癌。HCV慢性感染者发生肝癌的风险比是普通人群的15-20倍，HCV感染者在30年随访中肝癌发生率为1%-3%。我国肝癌患者中，HCV抗体阳性率约为4%-10%，HCV相关性肝硬化患者每年肝癌发生率为1%-4%。④

WHO统计数据显示，2018年中国肝癌的新发病例和死亡病例均占全球半数，新发患者人数和死亡患者人数都接近40万，70%以上的肝癌患者是包括HCV在内的肝炎病毒携带者。肝癌患者5年生存率在常见癌症中为最低，仅为12.1%。

据肿瘤专家介绍，约80%的肝癌患者首次诊断时已进入中晚期，失去了根治性手术的机会。即使是根治性手术治疗，5年内仍有60%-70％患者出现转移和复发，肝癌的高转移和复发特性成为影响患者长期生存的主要原因。

肝癌的放疗

安全有效的创新治疗手段是我国肝癌患者的迫切需要。目前，肝癌治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE（经导管动脉化疗栓塞术）、放射治疗、全身治疗等。

随着现代精确放疗技术的发展和相关临床研究的深入，放疗在肝癌治疗中的重要性越来越显著。国家卫健委今年年初发布的《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》，充分肯定了放疗在肝癌治疗中的重要地位，并做了详细规定：

外放射治疗适应证：

①CNLCIa、部分Ib期肝癌患者，如无手术切除或局部消融治疗适应证或不愿接受有创治疗，也可考虑采用肝癌立体定向放疗(SBRT)作为替代治疗手段，据报道其生存时间与手术切除或局部消融治疗类似(证据等级2)。

②CNLC IIa、IIb、IIIa期肝癌患者，有证据表明TACE联合外放疗，可改善局部控制率、延长生存时间，较单用TACE、索拉非尼或TACE联合索拉非尼治疗的疗效好(证据等级2)，可适当采用。

③CNLCIIIb期肝癌患者部分寡转移灶者，可行SBRT，延长生存时间；外放疗也可减轻淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺转移所致疼痛、梗阻或出血等症状(证据等级3)。

④一部分无法手术切除的肝癌患者肿瘤放疗后缩小或降期，可转化为手术切除(证据等级2)；外放疗也可用于等待肝癌肝移植术前的桥接治疗；肝癌手术切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘术后可以辅助放疗，减少病灶局部复发或远处转移，延长患者无疾病进展期(证据等级3)。⑤

外放射治疗禁忌证：肝癌患者如肝内病灶弥散分布，或CNLC IV期者，不建议行外放射治疗。⑤

螺旋断层放疗是一种依托于螺旋断层放射治疗系统TOMO设备的癌症放射治疗方法，将精确放疗的水平提升到一个新的高度。在肝癌治疗中，TOMO放疗既可以做立体定向放疗，也可以做常规分割放疗，在提高靶区勾画精确度、提高靶区照射剂量、减少呼吸运动对治疗计划的干扰、降低正常组织照射损伤、降低放射性肝病的发生概率及严重程度方面优势突出。

TOMO(托姆刀) 放疗照射模式

对于肝癌放疗，呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放疗过程中运动和形变的主要原因。TOMO自带的MVCT为患者在每次治疗前做一次CT扫描提供机会，配合自带的剂量验证功能，尽可能消除呼吸运动、肿瘤生长等造成的微小误差，为每次治疗做到精准无误提供保障，极大地提升肝癌的治疗效果，降低了复发转移风险。

遏制肝癌需要从源头防控，以阻断“肝炎→肝硬化→肝癌”的发展。

刚过去的第10个世界肝炎日的主题是：没有肝炎的未来。2016年，世界卫生组织提出，在2030年之前，实现乙肝新发感染病例减少95%，丙肝新发感染病例减少80%，病毒性肝炎相关死亡率降低65%。

三种肝炎病毒引发疾病的示意图

2020年诺奖生理学或医学奖颁发给HBV的发现者，是对美国科学家哈维·阿尔特、查尔斯·赖斯及英国科学家迈克尔·霍顿科研工作的尊重和肯定。有理由相信，在持续经济投入、积极筛查与治疗的前提下，没有肝炎的未来不再是口号。

本文参考资料：

① http://www.xinhuanet.com/tech/2020-10/05/c_1126576874.htm?baike

② 2020-10-06 医学论坛网公众号《为什么2020年诺贝尔奖授予丙肝研究？》

③ 2020-10-06检验医学公众号《诺奖级的发现，人类与丙肝的百年战争》

④ 2015-11-03复旦大学附属肿瘤医院公众号《丙肝，导致肝癌的又一“祸首”》

⑤ 王姗,吴庆旺,李小科,等.《原发性肝癌诊疗规范 (2019年版) 》解读[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(5): 996-999.