【文献速递】中和补体C5a对肺炎球菌性肺炎所致脓毒症小鼠的保护作用

【研究背景】

尽管有抗生素的应用，但是社区获得性肺炎及其引发的脓毒症仍可导致高死亡率。失控的炎症反应引起肺以及肺外器官衰竭，这会对机体的预后造成不良影响。补体C5是补体系统的组成部分，它包括C5a和C5b。C5b是膜攻击复合体的一个组分，对溶解入侵病原体发挥重要作用；而C5a通过结合其受体C5aR1与C5aR2发挥促炎功能，并与各种炎症条件下的组织损伤有关。本研究作者推测，肺炎患者的血浆C5a浓度增加，而中和C5a可增强肺屏障的稳定性，并在肺炎球菌引起的脓毒症中起保护作用。 

【研究方法】

作者通过对肺炎患者的前瞻性队列研究以及肺炎动物实验模型来观察C5a的表达情况。本研究应用了小鼠肺炎球菌性肺炎的两个互补模型。雌性小鼠腹腔被注射NOX-D19。通过对肺渗透性（用支气管肺泡灌洗液中白蛋白的浓度与血浆白蛋白浓度的比值表示），肺组织与血液中白细胞数和细胞因子的浓度，和肺、脾、血液中的菌载量进行检测；以及对组织损伤、凋亡和纤维蛋白沉积进行组织学染色分析，来反应肺、肝、肾组织的损伤情况和炎症反应程度。

【主要研究结果】

1）    住院肺炎患者（n=395）血浆补体C5a的表达水平明显高于健康志愿者（n=24）；

2）    在小鼠肺炎模型或严重肺炎合并机械通气模型中，用NOX-D19中和补体C5a可减轻小鼠肺组织的渗透性；

3）    小鼠肺炎模型，用NOX-D19中和C5a补体可降低血液中粒细胞集落刺激因子的浓度，且可减轻脓毒症引起的肝脏损伤。

【点评】

时至今日重症肺炎及其所致脓毒症的死亡率依然很高，所以改善这种疾病的预后至关重要。然而，目前仍缺乏有效的辅助药物治疗。本研究利用临床样本以及动物模型验证了补体C5a水平在肺炎球菌感染的早期(48h以内)显著上升；另外，抑制补体C5a表达的一种RNA适配体，NOX-D19，在两种动物模型中（小鼠鼻吸肺炎球菌而形成的肺炎模型；小鼠重症肺炎联合机械通气而形成的双重打击模型）可以显著减轻肺渗透性，进而保护肺功能，也可显著减轻脓毒性肝脏损伤。这些结果表明，补体C5a可能是肺炎/重症肺炎的潜在辅助治疗靶点。

此研究也存在一些缺陷：1）没有研究抑制补体C5a能否改善重症肺炎小鼠的生存率；2）动物实验的研究结果全部基于雌性小鼠，而没有研究雄性小鼠；3）在临床实验部分，与更具异质性的肺炎患者所组成的实验组相比，收集相似年龄的健康志愿者作为实验对照组存在一些不足；4）本研究未说明选取实验组和对照组样本量的依据。