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用阿里巴巴的智慧，战胜新冠病毒

2020

09/28

一节生姜

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APN01代表着第三种机制，我们可以叫它做阿里巴巴机制。

45岁ICU重症患者，试用了“同情用药”，结果出院了

9月24日，《柳叶刀·呼吸医学》上报道了一个奥地利维也纳45岁妇女的治疗案例[1]。

这名妇女有2型糖尿病，所以属于高风险人群，新冠感染后果会比较严重。患者在出现症状7天后入院治疗，入院时发烧（38.1°C），胸部X线检查显示双侧都是大白肺。患者有呼吸窘迫的症状，但即便通过鼻导管高通量补氧，还是不能维持正常血氧浓度，医生只好将患者送进ICU，进行插管治疗。

在住院两天后，患者开始静脉注射一种属于“同情使用”的药物APN01。“同情使用”是什么意思呢？就是这个药物并没有正式批准，也没有完成临床试验，但是因为患者无药可用，医生觉得这个未来的药物可能会有用，患者同意试用一下。

在注射药物几小时后，患者体温就正常了。不过，第二天又开始发烧，但医院诊断为细菌感染并发症，使用抗生素进行控制。在开始APN01治疗时，血浆中病毒量为2500拷贝/毫升，治疗一天后降为270 拷贝/毫升，之后便再也检测不到了。在气管和鼻咽拭子中，病毒量在开始治疗后仍然有所增加，在治疗4天后出现稳定的下降趋势，在治疗9天后消失。

因为患者肺部有细菌感染并发症，所以治疗比较艰难，在治疗21天后才拔管，但患者出现了严重的肌肉萎缩，转入神经康复科。经过物理疗法后，患者病情得到改善。最后，在总共治疗57天后，患者康复出院。

所以，这是一个患者在鬼门关晃悠了一圈又回来了的故事。

阿里巴巴的故事

在《阿里巴巴和四十大盗的故事》里，丢失了财宝的强盗盯上了阿里巴巴，在他家门上做了一个记号，准备晚上来偷袭。幸运的是，这个记号被阿里巴巴的女仆发现了，于是在周围所有人家的门上都画了同样的记号。所以，当强盗再来时，完全蒙圈了，不知道如何下手。

这个45岁重症女患者使用的药物，使用的就是同样的思路。新冠病毒入侵人体细胞，需要先结合一个叫做ACE2的蛋白，才能进入人体的细胞，然后开始繁殖。所以，ACE2就是病毒进入人体细胞的门。

新冠病毒入侵机制（来自文献4）

在如今的这个治疗药物APN01，实际上就是ACE2。直接给患者注射大量的ACE2之后，病毒见到ACE2一如既往、如狼似虎地扑上来，以为能闯进细胞，结果发现根本没门。

对于抵抗新冠病毒的药物，目前有那么几种：一是瑞德西韦，是病毒RNA聚合酶的抑制剂，阻断病毒复制；二是是抗病毒抗体，或者康复者血浆，主要是阻断病毒与ACE2的结合，也就是病毒的入侵。如今APN01代表着第三种机制，我们可以叫它做阿里巴巴机制，这也是阻断病毒入侵。

治疗中的新发现

使用ACE2作为新冠病毒感染的早期治疗，这在之前就预料到了。早在4月份，APN01阻断病毒感染的细胞实验结果，已经在《细胞》杂志上发表了 [2]。

但是，这个真实病例的治疗表明，给患者注射ACE2，可能不仅仅是给病毒做了个假门。

ACE2实际上是一个酶，在体内的功能是将“ 血管紧张素II ”转变为“血管紧张素1-7”。在注射APN01之后，患者体内“血管紧张素II”被大大地消耗了，产生了很多的“血管紧张素1-7”，这说明APN01对于病毒来说是一个假门，但是对于患者来说，却是一个有真正生物功能的分子

需要指出的是，“血管紧张素1-7”在体内也是一个很重要的调节分子，有抑制免疫炎症的作用[3]。在新冠病毒感染后，出现的很多症状都跟细胞因子风暴有关。会不会是在感染过程中，病毒扰乱了ACE2的正常功能，导致“血管紧张素1-7”减少，进一步导致了严重症状呢？不能排出这种可能性。

而在注射ACE2之后，随着患者的“血管紧张素1-7”增加，体内的IL-6，IL-8，TNF-a都出现了大幅下降，这些都是在新冠病毒感染后飙升的细胞因子。此外，体内炎症反应的标志物“C反应蛋白”，也大幅减少。

所以，本来体内有一环扣一环的调节机制，新冠病毒和SARS病毒的入侵，打乱了这些调节链。

而直接给患者注射ACE2，不但挡住了入侵细胞的病毒，也加强了调节链。

尚未解决的问题

当然，这个45岁的重症女患者，只是APN01治疗的一个案例，虽然患者在治疗后出院了，但到底是不是能够完全归功于注射的ACE2？这还有疑问！要解开这个疑问，需要有对照的临床试验。

APN01也并不是理想的药物，它需要每天注射2次，连续注射7天。实际上，目前有可靠的技术，可以提高蛋白药物的体内半衰期，注射一次后可以管半个月甚至更久。

但不管怎样，这个45岁的重症女患者被救了，这就是一个好消息！也许我们真的找到了一个对付新冠病毒的神奇咒语。

芝麻开门吧！

参考文献：

1. Zoufaly, A., et al., Human recombinant soluble ACE2 in severeCOVID-19. The Lancet Respiratory Medicine.

2. Monteil, V., et al., Inhibition of SARS-CoV-2 Infections inEngineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2. Cell,2020. 181(4): p. 905-913.e7.
3. Simões e Silva, A.C., et al., ACE2, angiotensin-(1-7) and Mas receptoraxis in inflammation and fibrosis. British journal of pharmacology, 2013. 169(3): p. 477-492.
4. Xiao, L., H. Sakagami, and N. Miwa, ACE2: The key Molecule for Understanding the Pathophysiology of Severeand Critical Conditions of COVID-19: Demon or Angel? Viruses, 2020. 12(5).

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）