辅助性T细胞 17、白介素-17 与肺癌关系的研究进展

林锋1, 2，刘伦旭1, 2

1. 四川大学华西医院 胸外科（成都  610041）

2. 中国西部肺癌早期诊断与综合治疗协同创新中心（成都  610041）

通信作者：刘伦旭，Email：lunxu_liu@aliyun.com

关键词：  辅助性 T 细胞 17；白介素-17；肺癌；炎症因子；信号通路

引用本文：林锋, 刘伦旭. 辅助性T细胞 17、白介素-17 与肺癌关系的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(1): 92-96. doi: 10.7507/1007-4848.201803038

摘要

21 世纪初一种新型的独立亚型 CD4+ T 细胞被发现，它能够大量分泌白介素-17（IL-17），故被命名为辅助性 T 细胞 17（Th17 细胞）。近年来随着研究的深入，人们发现 Th17 细胞通过大量分泌 IL-17 广泛地参与到人类自身免疫疾病、感染和肿瘤等多种疾病的发生、发展过程中。本文就 Th17 细胞、IL-17 与肺癌的发生、发展及预后的关系进行综述。

正文

辅助性 T 细胞（T helper cell，Th cell）主要由 CD4+ T 细胞在多种细胞因子作用下分化成熟形成。 20世纪 80 年代，国外学者根据其功能的不同，将 Th 细胞分为 1 型辅助 T 细胞（Th1 细胞）和 2 型辅助 T 细胞（Th2 细胞）。本世纪初新发现的 Th17 细胞，在细胞分化及功能上与既往的 Th1 细胞、Th2 细胞有着很大的不同，它通过不同的作用机制在人类自身免疫疾病、感染和肿瘤等多种疾病中发挥了较大的作用。本文简要介绍 Th17 细胞、白介素（IL）-17在肺癌的发生、发展及预后中发挥的作用及机制。

1   Th17 细胞的分化及功能

1.1   Th17 细胞的分化及其调节

与 Th1 和 Th2 细胞的分化不同，Th17 细胞的分化主要依靠转化生长因子-β（TGF-β）和 IL-6 等细胞因子协同作用[1-3]。TGF-β 作为抗炎性细胞因子，主要通过调节性 T 细胞发挥作用，抑制机体过强的免疫反应以及保护组织免受损伤。IL-6 则与 TGF-β 作用相反，是一个促炎性因子，许多炎性细胞能够产生大量的 IL-6，诱发机体的炎症反应。在小鼠模型实验的研究中，TGF-β 和 IL-6 是 Th17 细胞体内分化的关键分化因子。

除了主要分泌 IL-17 外，Th17 细胞还可以分泌 IL-21，并通过 IL-21 自分泌的反馈作用，诱导 Th17 细胞自身表达维甲酸相关核孤儿受体γt（RORγt），RORγt 作为 Th17 细胞表达特有转录因子，在编码 IL-17 的基因转录过程中发挥着重要作用[4-5]。另外一些转录因子也参与了 Th17 细胞分化的分子水平调控，如信号传导和转录激活因子 3（STAT3）也参与了 Th17 细胞表达 RORγt 的活化过程。如果某种原因导致 STAT3 缺失，Th17 细胞的分化将受到明显抑制；IL-6、IL-23 等也能通过激活 STAT3 来促进 RORγt 的表达，进而诱导 Th17 细胞分化成熟[5]。

1.2   Th17 细胞的分泌功能

Th17 细胞的效应分子主要是细胞因子 IL-17A，其介导的许多生理效应主要都是通过 IL-17A 而产生。IL-17A 可以作用于多种细胞，并诱导其产生许多细胞因子，包括肿瘤坏死因子（TNF）、粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）、金属蛋白酶 IL-6、IL-1β 以及多种趋化因子。另外，Th17 细胞还能够分泌其他一些具有重要生物效应的细胞因子[6]。其中 IL-21 和 IL-22 同属白介素大家族，IL-21 能够以自分泌正反馈的形式调控 Th17 的分化，而 IL-22 在多种自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、银屑病，以及感染性疾病中起重要免疫作用。Th17 细胞能够表达一种独特的转录因子 RORγt，而 RORγt 能够通过诱导幼稚的 Th 细胞内 IL-17 基因的转录，并最终诱导幼稚的 Th 细胞分化成为成熟的 Th 细胞。这个分化过程中不仅需要 IL-6 和 TGF-β 协同作用，而且包括 RORα、信号传感器和 STAT3、干扰素调节因子 4（IRF-4）、人类相关转录基因 1（Runx1）在内的许多转录因子和其他一些能够分泌 IL-17 的免疫细胞也参与此过程。RORγt 的激活也能够促进 IL-23 受体的表达，促进 Th17 细胞的分化[7]。此外，IL-23 对于稳定 Th17 表型至关重要，而核受体 RORα 和 RORγt 也是 Th17 细胞发育成熟所必需的重要条件。

2   IL-17 结构、功能及其相关的信号通路

2.1   IL-17 的结构

IL-17 是由活化的 CD4+ T 细胞分泌的一种细胞因子。目前为止，科学家已在哺乳动物中发现 6 种 IL-17 的同源基因（IL-17A-F）及 5 种 IL-17 的受体（IL-17RA-E）[8-9]。除了成熟的 Th17 细胞能够分泌 IL-17 外，自然杀伤 T 细胞（NKT）、CD8+T 等免疫细胞少量分泌 IL-17[10]。在 IL-17 家族包含的 6 个成员中，人们对于 IL-17A 的研究最为广泛和深入，IL-17A 也通常也被简称为 IL-17。人类的 IL-17A 是由单个二硫键结合形成分子量为 30～35 kDa 的同源二聚体，约由 150 个氨基酸编码组成的蛋白质。其中 IL-17A 与 IL-17F 约有超过 50%的同源性，编码二者的基因位于 6 号染色体[11-12]。通过比较人类和小鼠的 IL-17 家族基因，发现二者存在着高达 80% 左右的同源性。IL-17 作为一种免疫效应因子，既可以来源于固有的免疫细胞，也可以来源于适应性的免疫细胞。由此可见 IL-17 是联系固有免疫和适应性免疫的一个关键点[13]。

2.2   IL-17 的功能

IL-17 自身是一种重要的促炎性因子，能上调免疫应答，主要通过与受体 A（IL-17RA）及受体 C（IL-17RC）组成的跨膜受体结合，进而激活包括核因子（NF）-κB 在内的一系列下游信号传导途径发挥促炎症作用。IL-17 可以通过促进炎性反应因子的产生，如 IL-6、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和前列腺素 E（PGE）等，调节中性粒细胞的趋化作用，介导机体组织的炎性反应[14-15]； IL-17 也可以通过不同方式刺激促炎症趋化因子、造血生长因子、抗菌物质等提高机体抵抗感染的非特异性免疫功能[16]； IL-17 还可以通过调节嗜中性粒细胞趋化因子（NCF）和 G-CSF 的表达来诱导中性粒细胞增殖并募集中性粒细胞到炎症部位，以控制局部感染[17]；IL-17 也可以通过趋化因子等激活包括淋巴细胞、NK 细胞等多种免疫细胞参与到多种自身免疫性疾病的病理发生过程中，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等[14]，但目前关于 IL-17 在这些疾病中的作用机制尚不十分明确。

IL-17 作为重要的炎症因子，近年研究发现其还与肿瘤的生长发展密切相关，而且其对不同肿瘤的发展存在截然不同的影响。一方面，IL-17 对部分肿瘤的生长表现出抑制作用，如转染了 IL-17 基因的骨髓瘤及纤维肉瘤细胞株；另一方面，在非小细胞肺癌、肝癌、宫颈癌等多种肿瘤中，IL-17 又可通过促进肿瘤新生血管形成加速肿瘤发展[18-21]；其中肺癌组织可以通过其分泌的 IL-17 与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的 IL-17RA、IL-17RC 结合，募集巨噬细胞向肿瘤微环境中迁移，并且在 PGE2 作用下诱导 TAMs 向促进肿瘤生长的 M2 亚型分化，从而促进肿瘤细胞的生长[22]。

2.3   IL-17 相关的信号通路

IL-17 是一个重要的炎症细胞因子，在人体许多炎性反应及自身免疫性疾病发生、发展过程中起着极为重要的作用，其生理作用主要通过与 IL-17 受体结合激活下游信号通路而发挥出来。

2.3.1   NF-κB 信号通路

转录因子 NF-κB 参与机体体内的包括炎症反应、免疫反应、细胞增殖凋亡等一系列生物学活动。在炎性反应中，除了 NF-κB 以外，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是 IL-17 发挥促炎作用的另外一个重要的靶基因[15]。体外实验证明，IL-17 与 IL-17R 结合后能够通过激活细胞外信号调节激酶（ERK）、c-jun 氨基酸激酶（c- JNK），以及丝裂原活化蛋白激酶 p38 等信号通路，促进 NF-κB 表达。同时核因子 κB 激活剂 1（Act1）是 IL-17R 激活 NF-κB 的重要媒介分子[23-24]，Act1 与肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）的结合，能够促进 IL-17 对 NF-κB 诱导激活[25]。 IL-17 还通过 NF-κB/E 盒结合锌指蛋白 1（ZEB1）信号通路上调 ZEB1，ZEB1 作为上皮间质化（EMT）主要调控器，促进肿瘤细胞的上皮间质化，促进肿瘤细胞的浸润和转移[26]。

2.3.2   MAPK 信号通路

MAPK 链是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用。在动物实验研究中发现，MAPK 可促进血管内皮细胞增殖和新血管生成；在斑马鱼和蛙的发育过程中，IL-17RD 能够负调控纤维母细胞生长因子（FGF）介导的蛋白激酶 Ras-MAPK 及磷脂酰肌醇-3-羟激酶（PI3K）信号通路，但鼠的 IL-17RD 却能结合蛋白激酶 TAK1 激活 MAP2K4-JNK 信号通路[27]。在体外细胞实验中，MEK1/2 的特异性抑制剂 PD98059 可完全抑制 IL-17 诱导的 ERK2 磷酸化，并明显抑制 ERK1 磷酸化，由此说明 MEK1/2 参与 IL-17 对 ERK1/2 活化[28]。

2.3.3   ERK 信号通路

ERK 是一类广泛存在于真核细胞内的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于 MAPK 家族成员。ERK 的活化依赖上游激酶 Ras，ERK 被激活后可以磷酸化一系列胞浆蛋白，引起特定蛋白的表达或活化，调控细胞的增殖、分化、侵袭、凋亡等[29-30]。在临床研究中，使用 IL-17 刺激骨关节炎患者关节软骨细胞后能够出现 MEK1/2 及 ERK1/2 的磷酸化[29]；以往的文献还证明了 IL-17 刺激 A549 肺癌细胞后发生 ERK1/2 的磷酸化。另外研究还发现 IL-17 还能利用 ERK1/2 通路来上调血管内皮生长因子（VEGF）-C 的表达来促淋巴管生成作用[31-32]。

2.3.4   STAT 信号通路

STAT3 作为 STAT 家族的非常重要一员，其生物学功能非常广泛，参与调控细胞增殖、凋亡和分化。Wang 等[33]研究表明 IL-17 的表达水平与 STAT3 信号传导通路的活化程度呈正相关。在中间介质 IL-6 的协助下，IL-17 能够促进肿瘤细胞中 STAT3 信号传导通路的活化并导致抗凋亡和血管生成因子的上调，由此能够延长肿瘤细胞的存活、促进肿瘤血管生成和抑制机体的抗肿瘤免疫功能，在肿瘤发展中发挥了重要作用[34-36]。

3   IL-17 与肺癌的关系

3.1   IL-17 促进肺癌的发生

肿瘤的发生是一个相当复杂的过程，涉及到很多不同的理论学说。目前已经发现肿瘤的发生与细胞内某些特定基因的改变密切相关。随着研究的不断深入，人们逐渐认识到 IL-17 在肿瘤的发生及发展过程中也扮演一个非常重要而且复杂的角色[37]，基因变异可能作为诱导非小细胞肺癌发生的危险因素。在一个全基因组关联研究（GWAS）中，目前已经确定 rs7086803、rs9387478和rs2395185 三种基因与亚洲从不吸烟妇女的肺癌易感性密切相关。Cheng 等[38]在一项对比肺癌患者和健康人群基因筛查的研究中发现 IL-17A-420 A/G 和 IL-17A-73G/A 多态性，而且携带-73GA 基因型或 AA 基因型相比携带-73GG 基因型人群患非小细胞肺癌风险要高，同时 IL-17A-73 GA 基因型和等位基因在腺癌患者显著增加。此外还发现外周血单核细胞（PBMCs）携带 IL-17A-73 GA 和 AA 基因型 IL-17 水平显著高于 IL-17A-73GG 基因型的细胞。这些数据表明 IL-17A 多态性，IL-17A-73 G/A 基因变异，可能上调 IL-17 表达，并增加非小细胞肺癌易感性。

肿瘤微环境在肺癌的生长和转移中发挥着重要作用[39-41]。在肺癌组织中 TAMs 中高表达 IL-17RC，肺癌肿瘤微环境通过高表达 IL-17 来募集 TAMs，TAMs 在前列腺素 E2 的作用下分化为 M2 型，形成肺癌以 M2 型 TAMs 为主的肿瘤微环境，而 M2 巨噬细胞促进肿瘤生长及转移，同时研究表明 M2 型 TAMs 在肺癌组织中的密度与肺癌患者不良预后有关[22]，而 M1 型非小细胞肺癌的肿瘤相关巨噬细胞与患者生存时间呈正相关[42]，这些结果提示 IL-17 还可通过影响肺癌肿瘤微环境间接促进肺癌发展。

3.2   IL-17 促进肺癌的发展、转移扩散

越来越多的研究表明 IL-17 能够通过刺激内皮细胞和肿瘤细胞产生 PGE1、PGE2、趋化因子 KC 和 VEGF 等促血管生成因子来诱导肿瘤组织中新生血管的生成，促进肿瘤生长[21]；同时 IL-17 能够上调 VEGF-C 的表达来促进淋巴管生成，从而导致非小细胞肺癌的转移[31]。在小鼠的动物实验中，IL-17 促进非小细胞肺癌细胞的侵袭及转移的能力被证实，IL-6 是 IL-17 促进非小细胞肺癌细胞侵袭性的关键，这一作用主要通过激活由 IL-17 引起的 STAT3 活动和 MMP9 功能而产生。

EMT 是最近提出在癌症发展和转移发展过程中起着重要作用的一种机制，实验证明 IL-17 通过 NF-κB/ZEB1 信号通路激活诱导的肿瘤细胞上皮间质转化，从而促进了肺癌细胞的转移和侵袭[26]。国内何改平等[43]通过检测肺癌脑转移患者和正常外周血 Th17 细胞的百分率，血浆及脑脊液 IL-17 水平，发现肺癌脑转移患者外周血 Th17 细胞百分率，血浆、脑脊液 IL-17 水平明显高于正常对照，提示 Th17 细胞和 IL-17 可能参与了肺癌脑转移的发生和发展。

3.3   IL-17 与肺癌的预后

近年来一些研究已经表明 IL-17 过高表达与肿瘤发展以及患者预后有着密切的关系。Zhang 等[44]通过对国内 19 项涉及 2 390 例肿瘤患者的研究进行系统回顾和Meta分析，研究发现在肺癌组织中高表达的 IL-17 预示着不良的预后。Xu 等[45]将 IL-17 基线血清浓度 16 pg/ml 作为肺癌预后标记。多变量 Cox 回归分析证实，IL-17 水平是非小细胞肺癌患者总体生存的独立预后因素。他们还通过 ELISA 方法比较了肺癌和良性疾病患者胸腔积液中 IL-17 的水平，发现胸腔积液 IL-17 水平也是一个晚期肺癌恶性胸腔积液患者的独立预后因素。Lin 等[46]发现小细胞肺癌患者血清中 IL-17 水平明显高于正常人群，IL-17 水平升高可以作为小细胞肺癌的整体短期生存的一个独立预后因素，在评估小细胞肺癌患者总生存期可能发挥重要预后价值。

4   IL-17 与肺癌的治疗前景

诸多研究证明 IL-17 广泛参与人类疾病的发生、发展及预后，干预 IL-17 表达用于临床疾病治疗成为近来比较热门的研究。很多动物模型实验证明，IL-17A 缺失或者抗体中和 IL-17A，可以有效抑制多种自身免疫性疾病病理程度。使用 IL-17 抗体可以减轻长期暴露香烟烟雾中小鼠的肺部炎性反应[47]；在临床治疗银屑病的药物试验中，通过使用干扰免疫系统分子 IL-17 的药物能够在 12 周内显著改善超过 75% 患者的皮肤病损[48]。另外利用化学合成剂干预抑制小鼠 Th17 细胞的分化及发展，从而减少 IL-17 的分泌也能有效地抑制小鼠自身免疫性疾病的临床严重程度[49]，这些动物实验及研究的结果均提示通过不同方法及手段干预 IL-17 的表达，有可能在今后人们许多疾病，包括自身免疫性疾病、慢性炎症、恶性肿瘤等的治疗中发挥巨大的潜在效用。

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