n-HA/PA66支撑棒结合同种异体骨治疗ARCOIII期股

文题释义：

n-HA/PA66支撑棒：n-HA/PA66支撑杆由纳米羟基磷灰石(n-HA)晶体颗粒均匀分散在聚酰胺66（PA66）中组成，聚酰胺是一种活性生物陶瓷材料，是人和动物骨骼、牙齿的主要无机成分，在骨代谢过程中作为钙盐沉积的支架，可诱导新骨形成，PA66是一种与胶原蛋白结构相似的有机高分子材料，具有加工简单、可塑性强的特点，n-HA/PA66复合生物材料具有良好的生物相容性和生物安全性，可用于修复骨缺损，促进骨生长。

脱钙骨基质：脱钙骨基质是经一系列化学方法去除同种异体骨中的钙和脂肪，降低免疫原性，保留骨形态发生蛋白等成骨因子，具有良好的骨传导、骨诱导及促进成骨能力，脱钙骨基质特有的多孔隙结构适宜新骨生长替代，并使BMP可以持久稳定地缓慢释放，并长期发挥作用，DBM中保留适当含量的 Ca2 + 可作为新生骨再钙化的核心，为磷酸钙的沉积提供帮助。

摘要

背景 股骨头坏死(Osteonecrosis of the head, ONFH)是一种进行性关节破坏性疾病，在发病早期如患者没有得到有效的治疗，大多数股骨头病情逐渐加重，待病情进展为继发性骨关节炎阶段时，最终只能行关节置换。对于股骨头坏死Ⅲ期患者而言，是否进行保头手术治疗，保头手术后临床效果如何，一直存在争议。

目的 分析n-HA/PA66支撑棒结合同种异体骨治疗ARCOIII股骨头坏死的临床疗效。

方法 于2017年3月至2018年9月在关节外科行n-HA/PA66支撑棒结合同种异体骨治疗的36例（39髋）ARCOIII期患者纳入研究，平均年龄37.31±10.74岁，双侧和单侧ONFH分别为3例和33例(左髋:14，右髋:19)；其中激素性股骨头坏死患者13例(14髋)，酒精性股骨头坏死患者13例(15髋)，创伤性股骨头坏死患者5例(6髋)，特发性股骨头坏死患者5例(5髋)；IIIA期35髋，IIIB期3髋，IIIC期1髋。

结果与结论 平均随访时间为19.28±6.51月；末次随访时4个股骨头保头失败行全髋关节置换术，保头成功率为89.74%(35/39)；末次随访HHS评分(82.35±17.36)明显高于术前(71.45±12.38)(P=0.005)；其中9个股骨头在影像学检查中有不同程度的进展；末次随访时髋关节功能优良率（71.79%）明显高于术前（17.45%） (P=0.000)，平均住院时间为6.12±0.46天，手术切口长度为2.52±0.37 cm，术中出血量58.62±3.82ml。n-HA/PA66支撑棒结合同种异体骨的治疗ARCOIII期股骨头坏死，手术创伤小，术后疗效满意，值得临床推广。

0引言

股骨头坏死(Osteonecrosis of the head, ONFH)是一种进行性关节破坏性疾病[1]，其主要是由于大量激素使用、酒精中毒、高凝、骨髓脂肪栓塞、血管内皮功能障碍、股骨头骨髓水肿等因素直接或间接破坏股骨头的血液循环，从而影响骨细胞和骨髓组织的存活[2]。其中，皮质类固醇的使用和酒精中毒被认为是ONFH最常见的危险因素[3]。在发病早期如患者没有得到有效的治疗，大多数股骨头可发生塌陷进而病情逐渐加重，待病情进展为继发性骨关节炎阶段时，最终只能行关节置换来改善髋关节功能 [4]。

ONFH常发生于年轻患者，全髋关节置换术对他们来说并不是一个理想的选择，因为他们未来将面临翻修的风险，因此早期有效的干预对早期股骨头坏死患者来说非常重要[5]。自1949年，Phemister首次采用非血管化骨移植技术及“Phemister Technique”治疗早期ONFH后，“Phemister Technique”广泛应用于早期股骨头坏死的治疗[6]。

郭晓忠[7-9]在国内率先采用“Phemister Technique”治疗早期股骨头坏死，并取得良好的临床疗效。作者郭晓忠经长期随访发现单一孔道植骨与支撑存在互有削弱的矛盾的问题。因此郭晓忠通过对“Phemister Technique”进行改良，采用n-HA/PA66支撑棒结合同种异体骨治疗早期股骨头坏死，取得良好的临床疗效。对于股骨头坏死Ⅲ期患者而言，是否进行保头手术治疗，保头手术后临床效果如何，一直存在争议。现笔者将n-HA/PA66支撑棒结合同种异体骨治疗ARCOIII股骨头坏死的临床疗效进行总结报道。

1 对象与方法

1.1 研究设计  前瞻性研究  

1.2 时间及地点 该研究于2017年3月至2018年9月在航空总医院关节外科完成。

1.3 研究对象  2017年3月至2018年9月在航空总医院关节外科就诊的ARCOIII期股骨头坏死患者。

股骨头坏死诊断标准[10]：（1）临床表现：以腹股沟、臀部和大腿部位为主的关节痛，偶尔伴有膝关节疼痛，髋关节屈曲、内旋、外旋活动受限，常有髋部外伤史、激素使用史、酗酒史以及潜水等职业史。（2）影像学变化：①X线片：坏死区域被硬化带环绕，新月征，部分塌陷，股骨头塌陷但髋关节间隙正常存在。②MRI： T1WI-带状低信号； T2WI-双线征； T2WI抑脂像-坏死灶周缘高信号带； T2WI抑脂像-股骨头、颈除病灶区外骨髓水肿，且T1WI为带状低信号。③CT：轮廓清晰的坏死灶，软骨下骨折。

纳入标准：股骨头坏死诊断明确，影像学检查X线、CT只在X线片定量。关节面塌陷A＜2mm，4mm＞B＞2mm，C＞4mm。

1.4 材料  n-HA/PA66（纳米羟基磷灰石/聚酰胺66）支撑棒（表1），直径250px(四川国纳科技有限公司，成都，中国)；同种异体冻干松质骨（山西奥瑞生物材料有限公司，太原，中国）；同种异体脱钙骨基质(demineralized bone matrix,DBM) （Wright Medical Technology, Inc, Memphis, USA）。

1.5 手术方法及术后处理

所有手术均由同一名航空总医院关节外科高年资医师完成。n-HA/PA66支撑棒（图1.1）及10mg同种异体冻干松质骨加1CC脱钙骨基质混匀备用。所有患者均采用硬膜外麻醉，麻醉满意后固定于牵引床上(图1.2)，常规手术区消毒铺巾，与股骨大粗隆下方向股骨头坏死内下区域钻入一枚导针(图1.3)，10mm钻头沿导针扩髓直至软骨下方3毫米处(图1.4)，植骨器将7.5mg骨粒植入坏死区域压实(图1.5)，第二根导针从同一入口点进入直至股骨头坏死的外上区域(图1.6)，同样使用10mm钻头沿导针扩髓直至软骨下方3毫米处(图1.7)。将2.5mg骨粒植入通道顶部压实，测深尺测量第二通道的长度选择合适长度的支撑棒，将股骨近端扩孔(图1.8)，选择合适的支撑杆沿着导针插入第二通道(图1.9)拧紧，随后拔出导针(图1.10)，冲洗并缝合切口。

术后即开始踝泵功能锻炼，术后24小时头孢呋辛钠1.5g静点预防感染，术后前3天给予常规给予氟比洛芬酯注射液100mg 2次/日静滴止痛，术后第1天开始双拐助行下地行走，双拐助行6个月，6月后根据患者病情练习逐渐弃拐行走。

图1.手术操纵过程示意图。

1.6 观察指标

所有患者均于术后3、6、12月及以后每年进行随访一次。根据患者的疼痛程度、关节功能和活动能力我们采用Harris髋关节评分(HSS)评价髋关节的功能，评分标准为:优(HSS≥90)、良(89≥HSS≥80)、中(79≥HSS≥70)、差(HSS<70)。每次随访时所有患者均行双髋关节正侧位X线及CT检查。CT用于评估坏死区成骨情况，X线用于评估股骨头塌陷程度。采用PACS (version11.0)软件测量股骨头塌陷深度。两位骨科专家独立负责对所有影像学资料进行评估。股骨头形态稳定，塌陷无进展，囊性区减少或消失;骨坏死模糊或消失，无骨关节炎，即认为病情稳定；股骨头形态有变化即认为病情有进展，按照国际骨循环学会(Association Research Circulation Osseous, ARCO)分期评估塌陷的进展程度。患者最终行髋关节置换即认为手术失败，随访结束。其他疗效评估包括手术时间、术中出血量、住院时间和术后并发症。

1.7 统计学分析

所有统计分析均使用SPSS 22.0(IBM Corp; Armonk, NY)。用

表示定量资料，采用配对t检验比较治疗前和末次随访时髋关节Harris评分差异，率的比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 参与者数据分析 2017年3月至2018年9月在航空总医院关节外科就诊的36例ARCOIII期股骨头坏死患者纳入研究，其中女性4例，男性32例，平均年龄37.31±10.74岁(范围16 - 58岁)，平均体重指数(BMI) 24.41±3.46kg/m2(范围16.98-33.22 kg/m2)。双侧和单侧ONFH分别为3例和33例(左髋:14，右髋:19)。其中激素性股骨头坏死患者13例(14髋)，酒精性股骨头坏死患者13例(15髋)，创伤性股骨头坏死患者5例(6髋)，特发性股骨头坏死患者5例(5髋)。ARCO分期中塌陷程度对III期股骨头坏死患者进行分期，其中IIIA期35髋，IIIB期3髋，IIIC期1髋。患者的一般资料见表2。研究流程见图2

图2. 研究流程图

2.2 总体效果评估

所有患者均纳入研究，平均随访时间为19.28±6.51月(范围6-36个月)；末次随访时4个股骨头保头失败行全髋关节置换术，保头成功率为89.74%(35/39)；末次随访HHS评分(82.35±17.36)明显高于术前(71.45±12.38)(P=0.005)；其中9个股骨头在影像学检查中有不同程度的进展；4个失败的髋关节置换患者的一般资料见表3。患者的平均住院时间为6.12±0.46天(5 ~ 8天)。切口长度为2.52±0.37 cm(范围2.0 ~ 3.5 cm)。术中出血量58.62±3.82ml(范围50 ~ 73ml)。术中及术后未出现血管、神经损伤、深静脉血栓形成、伤口感染。n-HA/PA66支撑棒与人体组织相容性良好（表4），未发生排异反应等各种并发症（表5）。

表3 失败患者的一般资料

2.3 功能评估结果

术前，4髋功能为优，3髋为良，15髋为中，17髋为差；末次随访时，18髋功能为优，10髋为良，4髋为中，7髋为差（髋关节功能比较详见图3）。末次随访时髋关节功能优良率（71.79%）明显高于术前（17.45%），差异有统计学意义 （P=0.000）。术后髋关节功能变化详见表6。

2.4 影像学评估结果

术前ARCOIIIA期35个髋，末次随访时5髋影像学有进展，其中3（3/35，8.57%）髋进展到IIIB期，2（2/35，5.71%）髋进展到IV期，30（30/35，85.71%）个髋病情稳定无进展；术前ARCOIIIB期3个髋，末次随访时3髋影像学均有进展，其中2（2/3，66.67%）髋进展到IIIC期，1（1/3,33.33%）髋进展到IV期；术前ARCOIIIC期1髋，末次随访时进展到IV期。术前及末次随访时不同分期的股骨头数量详见图4。

图4. 术前及末次随访时不同分期的股骨头数量

2.5 典型病例

患者，男，48岁，酒精性股骨头坏死，术前X线片示侧股骨头坏死ARCOIIIA期（图 5.1）,MRI示：大面积骨坏死（图 5.2）；1年前在我院行改良Phemister Technique术式治疗，术后X线见植骨及支撑棒位置良好（图 5.3），术后半年部分负重，定期随访。术后1年复查X线片示股骨头外形圆润无塌陷，关节间隙未见狭窄（图 5.4），髋关节功能良好（图 5.5，6），术前Harris评分 72分，末次随访为94分。

图5.酒精性股骨头缺血性坏死术前及随访资料（1和2术前影像学检查示大面积坏死，股骨头轻度塌陷； 3.术后3天复查X线示支撑棒位置良好，植骨确切；4.术后1年复查X线示：股骨头外形圆润，关节间隙未见狭窄； 5和6患者髋关节功能良好）。

患者，男，36岁，激素性股骨头缺血坏死，术前X线片正位可见大面积坏死（图 6.1），侧位可见轻度塌陷（图6.2），CT可见软骨下骨折（图6.3），MRI示：股骨头坏死（图6.4）。术后18月复查，X线片示：正位可见软骨下拱桥状硬化带形成（图6.5），侧位见股骨头塌陷无进展（图6.6），髋关节屈曲活动度良好（图6.7），较对侧无明显差异（图6.8）；术前 Harris评分62分，末次随访为93分。

图6.激素性股骨头缺血性坏死术前及随访资料（1和2术前X线示大面积坏死股骨头轻度塌陷；3.CT示软骨下骨折；4.MRI示：大面积骨坏死；5.术后18月复查正位X线可见软骨下拱桥状硬化带形成，6.侧位见股骨头塌陷较术前无进展；7.髋关节屈曲活动度良好，8.较对侧无明显差异）

3 讨论

Phemister于1949年首次提出采用非血管化骨移植治疗早期股骨头坏死的技术即“Phemister Technique”。该技术主要采用一个直径8mm或10mm的环钻经大粗隆外侧股骨颈直至股骨头坏死区域，通过使用专用工具刮除死骨，然后植入皮质骨以防止股骨头塌陷。Phemister尝试过采用不同的皮质骨作为移植物如自体腓骨、胫骨及髂嵴皮质等。近年来随着材料学的发展、生物技术的推广、显微外科的进步，不同种类的骨移植物或支撑材料如同种异体腓骨、带血管的骨组织、钽棒、骨形成蛋白、有核细胞移植等均可采用“Phemister Technique”来对坏死区进行支撑或填充[11]。钽棒具有较好的生物相容性，其弹性模量与人体骨组织相似，钽棒植入术治疗早期股骨头坏死主要经Phemister Technique对坏死区进行减压，然后经钽棒植入来对软骨下骨起支撑作用。然而钽棒植入术的长期疗效并不确定[12]。Tanzer 等通过组织病理学检查发现，在大面积的股骨头坏死病灶内，钽棒周围未发现新骨及血管形成，钽棒因其支撑范围有限，对大范围及体积坏死的股骨头不能提供足够的支撑， 因此，在钽棒支撑意外的区域，股骨头面临继续塌陷的风险[13]。

n-HA/PA66（纳米羟基磷灰石/聚酰胺66）复合材料因其具有良好的生物相容性、安全性和骨传导性等优点，广泛应用于骨科领域如：人工椎体、椎板、骨缺损的填充、椎间融合器[14-16]。自1972年羟基磷灰石被成功的合成后，羟基磷灰石即被视为人体骨组织最佳的替代材料[15, 17, 18]。人体骨组织中的骨磷灰石为纳米级的的针状结晶体，学者们采用高温、高压、化学沉淀等一系列方法合成纳米羟基磷灰石，其与人体骨骼组织更加接近，不仅具有良好的生物学性能和诱导成骨能力，而且与人体骨组织十分接近[19-21]。尽管纳米羟基磷灰石在骨科领域使用有一定优势，但因其抗弯性能差、脆性大等缺点使其临床应用受到一定的限制。聚酰胺66具有良好的韧性，通过仿生设计制备的纳米羟基磷灰石/聚酰胺66复合材料，具有良好的生物力学性能[22, 23]。本研究使用的n-HA/PA66支撑棒由纳米羟基磷灰石(n-HA)晶体颗粒均匀分散在聚酰胺66（PA66）中组成。聚酰胺是一种活性生物陶瓷材料，是人和动物骨骼、牙齿的主要无机成分，在骨代谢过程中作为钙盐沉积的支架，可诱导新骨形成[24, 25]。PA66是一种与胶原蛋白结构相似的有机高分子材料，具有加工简单、可塑性强的特点[17]。已有研究表明，n-HA/PA66复合生物材料因其具有良好的生物相容性、安全性等优点，广泛应用于骨缺损的修复[26, 27]。Yang等人采用n-HA/PA66治疗早期ONFH，取得良好的临床疗效，不仅可明显减轻股骨头疼痛，而且有效的延缓了股骨头塌陷的进程[28]。

同种异体骨移植技术已有100多年的历史。作为一种骨修复材料，同种异体骨在骨组织修复中一直扮演着重要的角色，发挥着重要的治疗作用。随着现代免疫学、生物技术及材料科学的发展，骨移植的免疫排斥反应机制、预防和治疗排斥反应、愈合机制和生物力学、现代骨库技术相关技术等方面已发生了重大的变化。冻干同种异体骨不仅具有较强的骨传导能力，是修复骨缺损的理想材料或细胞载体[28]，而且还保留了一些生物活性骨诱导成分，具有一定的骨诱导能力[29, 30]。Lind 等研究发现同种异体骨在移植部位先是出现大量的骨吸收，然后在吸收后的空腔内出现大量表达I型胶原的细胞，这些细胞可以促进后来新骨的形成和骨愈合[31]。

脱钙骨基质是由胶原、非胶原蛋白质、磷酸盐、钙盐以及一些细胞碎片组成，脱钙骨基质因其具有良好的骨传导、骨诱导及促进成骨能力，在骨缺损、骨不连等治疗领域中有重要的作用[32-34]。脱钙骨基质诱导成骨的能力主要依赖于其中的BMP 及其他生长因子的协同作用，但是在正常完整的骨中，致密的矿物成分包绕隔离 BMP，其很难发挥诱导成骨功能。脱钙解除了BMP的包绕，使其能够顺利释放进而发挥诱导成骨潜能。脱钙骨基质特有的多孔隙结构适宜新骨生长替代，并使BMP可以持久稳定地缓慢释放，并长期发挥作用。脱钙骨基质中保留适当含量的 Ca2 + 可作为新生骨再钙化的核心，为磷酸钙的沉积提供帮助。同种异体骨脱钙骨基质是经一系列化学方法去除同种异体骨中的钙和脂肪，降低免疫原性，保留骨形态发生蛋白等成骨因子。因此冻干同种异体骨和脱钙骨基质是比较理想的骨移植材料。

正是由于郭晓忠教授通过自己长达20年的临床观察发现单纯采用一个通道来治疗早期股骨头坏死存在植骨与支撑互有削弱的矛盾关系，所以郭晓忠教授通过对“Phemister Technique”进行改进，通过外上侧通道植入n-HA/PA66支撑棒对负重坏死区软骨下肢提供强有力的支撑，防止股骨头塌陷，内侧通道进行充分植骨，来促进或诱导成骨。

ARCOIII期坏死的股骨头已经出现塌陷，我么前瞻性的对ARCOIII期的患者行保头手术治疗，经随访我们发现，髋关节的功能优良率有术前的17.45%提高到71.79%。我们通过影像学观察，针对ARCOIII期的患者，处于IIIA期的患者仅有5髋患者随访时发现影像学病情有进展；IIIB期及IIIC期患者尽管数量较少，但影像学均有进展，因此术前IIIA期的股骨头坏死患者如有保头意愿的话可以行保头手术治疗，而术前处于IIIB或IIIC期的患者我们不建议采用保头手术治疗。Mont教授[35]通过回顾近十年来治疗股骨头坏死的文章后也认为股骨头塌陷早期是采取保头治疗股骨头坏死的最后机会。

本研究目前仍有一些不足之处：本研究纳入的样本量相对偏少，临床观察时间偏短，多中心、大样本量长期随访结果有待进一步完善。

结论n-HA/PA66支撑棒结合同种异体骨的治疗ARCOIII期股骨头坏死，手术创伤小，病人损伤轻，术后疗效满意，值得临床推广。