新药研发:临床II期GPR84拮抗剂GLPG1205的发现

2020
09/27

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药物化学前沿
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GPR84已成为治疗炎症和纤维化疾病的潜在靶点。

前言

GPR84是中链游离脂肪酸结合的G蛋白偶联受体,主要在先天免疫细胞中表达,表达上调会促进该类细胞的炎症发生,研究表明GPR84激活会导致趋化反应,增强细胞因子(IL-8IL-12)和肿瘤坏死因子α[TNF-α]的释放,此外,在中性粒细胞和巨噬细胞中该受体的激活会触发活性氧的释放,提示该受体具有免疫调节作用。目前,GPR84已成为治疗炎症和纤维化疾病的潜在靶点。本文将介绍比利时Galapagos公司治疗溃疡性结肠炎GPR84拮抗剂GLPG1205的发现过程。

本项目开始时,GPR84仅低效、非特异性的拮抗剂(PBI-4050)报道,GPR84蛋白结构未解析,并且同源蛋白序列相似性低于30%,采用基于结构或同源建模方法受到限制,高通量的筛选成为最优的选择。

 

                         

通过20万小分子化合物的筛选发现了具有较高活性(IC50= 735nM),高成药性的Hit compound 1 (XlogP3= 2.4PSA = 63.2MW = 363.4,适当的血浆清除率,短的半衰期,Caco-2高渗透率,口服生物利用度50%,对细胞色素P450或人hERG均没有明显的抑制活性)。从结构上分析,该化合物9/10位甲氧基取代与磷酸二酯酶4抑制剂有相似药效团,测定PDE4A抑制活性IC50= 553nMPDE4抑制剂也具有广泛的抗炎作用,但有明显的恶心和呕吐副作用。因此,基于该Hit发现具有高选择性的GPR84拮抗剂是结构优化的目标。



首先结构优化集中于苄胺基部分,上图所示,通过N原子替换为CO原子,不同链长结构,芳环/脂肪环替换,发现N替换为O后表现出一定的耐受性。



结构分析9/10位甲氧基取代对PDE4A抑制活性具有重要作用,去掉一个甲氧基取代即可显著降低PDE4A抑制活性。



因此,仅一个甲氧基取代的情况下,再优化苄基取代位置,通过双氧杂环取代表现出较好的活性,并表现出较好的成药性。



通过固定双氧杂环取代,优化甲氧基取代,发现化合物26具有较好活性、良好的渗透性,高的体内暴露量;因此,选择26进行初步的体内活性评价,在小鼠慢性右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎模型中,2610mg/kg的口服剂量下在8天以后能够有效降低DAI评分。虽然活性弱于阳性化合物,但证明该类化合物是具有体内效果,提高稳定性和体内效果作为该类化合物的下一步优化目标。

 

针对化合物26的优化,首先固定其双氧杂环取代及核心骨架,再次优化末端R基团的取代,最终发现环丙炔基取代的化合物35表现出优良的综合性质(肝脏微粒体稳定性高、无PDE4A活性、中等的亲油性)。


通过体内评价,该化合物表现出非常好的体内活性,在10mg/kg的口服剂量下能够显著降低DAI评分,与阳性对照25mg/kg的剂量活性相当。



最后通过化合物35手性拆分,发现S型的36(即GLPG1205)具有更优的活性,进一步活性评价也表明化合物36具有更优的活性。



总结:

GLPG1205的发现为我们在没有晶体结构、无法同源建模及相关小分子拮抗剂/激动剂/抑制剂报道极少的情况下开发新药提供了参考。高通量筛选的方法在这种情况下,虽繁琐但能切实解决需求。从报道的优化过程来看,本项目仅集中优化苄氨基及末端甲氧基取代的位置即获得临床的候选分子,关键在于其Hit的良好性质。

参考文献:

[1] Frederic Labeguere. Discoveryof 9‑Cyclopropylethynyl-2-((S)‑1-[1,4]dioxan-2-ylmethoxy)-6,7-dihydropyrimido[6,1‑a]isoquinolin-4-one(GLPG1205), a Unique GPR84 Negative Allosteric Modulator Undergoing Evaluationin a Phase II Clinical Trial. J. Med. Chem. 2020. DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00272.

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关键词:
GPR84,双氧杂环,拮抗剂,新药,临床,研发

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