【PRO专栏】从患者健康状况角度指标的分类

(二)从健康状况来分类(从患者角度)——终点指标、替代指标等

结局指标从患者健康状况角度来分类主要包括终点指标、替代指标、症状和体征、生存质量、患者的满意度等52.53根据结局指标与人体健康结局的关系来看，可以将结局指标分为能够确切、直接反映健康结局的终点指标与间接、不确定反映健康结局的替代指标；从结局指标的性质来看，可以分为生物学指标、症状和体征、生存质量、患者的满意度等。

1.终点指标

1996年Fleming认为终点指标(primaryendpoint) 应该是与患者有关的临床事件，即是患者最关心、最想避免的临床事件，如死亡、失明、AIDS的症状、需要辅助呼吸或者其他导致生存质量下降的事件。2001年美国NIH组织的生物标记物研究小组(Biomarkers  Definitions Working Group)提出临床终点(clinicalendpoint) 指标的定义55，临床终点是用来反映患者感受、功能状态或生存状态的特征或变量，是对疾病特征的测量或分析方法，用于临床研究或临床试验中，观察治疗性干预措施效应；在随机对照试验中，是用来评估治疗性干预措施的受益和风险最可信的指标。

2002年郭新峰等36总结主要的结局指标是指那些对患者影响最大、最直接、患者最关心、最想避免的临床事件，最常见的是死亡，以及急性心肌梗死、脑卒中、猝死、心衰加重等。2007年张宏伟等51，52认为终点指标是目前作为循证医学在临床试验主要评估指标的最佳选择。它一般是指对患者影响最大、患者最为关心的、与患者的切身利益最为相关的事件，主要包括对患者生存或死亡、残障水平或其他一些重要临床事件，如疾病复发率等的测量。终点指标由于与患者最为相关，因此对临床决策最具参考价值。终点指标往往可以用率来表示，例如病死率、治愈率、缓解率、复发率、不良反应率、生存率等。通常需要进行大样本、长期随访的试验研究来测量这些指标。终点指标是真正的疾病结局，能反映干预的真正效果，偏倚较小，但出现时间晚，试验所需时间长，样本需要量大，花费大。若结局的出现需较长时间干预，那么结局易受其他非干预因素干扰。

2.替代指标(surrogateendpoint)

1989年Prentice5s定义了替代指标是一个反应变量，是与相比较的治疗组之间无关的零假设检验，同时也是对真正终点的零假设的有效检验。2001年生物标记物研究小组提出替代终点指标(surrogateend-point) 是建立在流行病学、治疗学、病理生理学或其他科学基础上的证据，用以预测临床获益(或有害、无益)。替代终点指标是生物学指标的子集，尽管所有的替代终点指标都可以认为是生物学指标，或许仅仅少量的生物学指标能取得替代终点指标的地位。

在终点指标的测量需要很长时间的情况下，就需要采用替代指标来评估干预措施的效果，用以间接反映临床终点。替代指标一般易于测量，测量方法相对固定，结果较为客观。如常用的单纯生物学指标，包括实验室理化检测和体征发现，如血脂、血糖、肝功组合、肾功组合、血清胆固醇含量、血压、实体肿瘤体积等，实验仪器检查如心电图、脑电图、肌电图、诱发电位仪、CT、MRI影像学等，采用替代指标必须有足够证据支持其与临床终点结局的关系，并可预测疾病结局。其应用的前提是替代指标的改善也将会相应改善疾病的终点结局。替代指标选择不当有可能导致错误估计干预措施对临床最终结果。

3.生物学指标

2001年生物标记物研究小组提出生物学指标(biological  marker/biomarker) 的定义，生物学指标的特征是能客观测量和评价治疗性干预后正常生理、致病过程或药物反应的指标。

生物标志物可能产生的最大的价值是早期有效性和安全性的评价，如体外组织标本的研究、体内试验动物模型的研究，在早期临床试验阶段建立证据。生物标志物在疾病检测和监测健康状况方面有许多重要应用，包括：作为诊断工具来确认这些患者的疾病或异常状况(比如血糖浓度增高诊断糖尿病)；作为一种手段给疾病分期，比如测量癌胚抗原-125诊断各种癌症；或者疾病程度上的分类，比如在血液中的前列腺特异性抗原浓度用来反映肿瘤程度、肿瘤的生长和转移；用作疾病的预后指标，比如用来测量某些肿瘤的缩小；用于预报和监测临床上干预后的反应，比如血液中胆固醇浓度用来确定患心脏病的风险。