《SCI TRANSL MED》广州医科大学发现ALK是治疗脓毒症的药物靶点

2020
09/25

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药物化学前沿
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该研究揭示了ALK激酶的免疫学新功能。

前沿:

脓毒症 (Sepsis) 是一种危及生命的免疫反应综合征,是感染、烧伤、创伤、休克、外科大手术等急危重患者的严重并发症。脓毒症的发病率高达0.667%,脓毒症患者潜在的总数约为920万,肿瘤患者的总数约为450万。脓毒症导致的死亡与癌症导致的死亡基本持平,死亡率高达40%~80%

目前临床缺乏针对脓毒症病因治疗的药物,且目前全球范围内尚未有脓毒症尚无公认的特异性的治疗药物上市,因而市场需求十分迫切,这也是世界性难题。

广州医科大学唐道林团队首次报道抗肿瘤药物色瑞替尼通过抑制ALK激酶介导的胞质STING核苷酸免疫通路,发挥治疗脓毒症的效应。小编就带大家了解一下这篇优秀的论文。

解析过程

在脓毒症小鼠模型中细菌等激活STING后,加速炎症反应、器官紊乱,甚至致其死亡。STINGTBK1形成复合物,并使其磷酸化,进而激活IRF3NF-κB信号通路,最终导致I型干扰素和其他促炎因子的产生。尽管大量研究了导致STING激活的信号通路,但STING信号通路的其他关键调控因子仍有待阐明。

因此,作者为了确定STING信号转导的其他潜在内源性调节因子,使用3’3’-cGAMP刺激iBMDM的方式筛选了464个化合物,选择性靶向176个靶点。最后筛选出五个促进和五个抑制3’3’-cGAMP诱导IFN-β的化合物。作者又进一步在原代腹腔巨噬细胞以及人外周血单核细胞进一步证明上述结论。

 

作者进一步分析这176个靶点,找出了五个激动和抑制STING信号通路的靶点。作者认为ALK可能是抑制细菌导致STING激活的关键调节因素。

 

 

随后作者观察到ALK在原代或永生化的单核细胞和巨噬细胞中大量表达。3ALK抑制剂都能抑制IFN-β的激活。作者研究了AZD3463LDK378AP26113是否通过触发细胞死亡来抑制巨噬细胞的STING激活。结果发现AZD3463有细胞毒性,LDKAP26113对免疫细胞的抑制作用不依赖于它们的细胞毒性。


作者又找到不同的CDNsSTING激活配体)。在不同的细胞上,LDKAP均能抑制STING不同配体诱导的IFNβ的释放。与蛋白水平一致,IFNβmRNA水平的表达也减少。


由于化合物通常具有不可预测的脱靶效应,作者将ALK基因敲除,考察对STING信号通路的影响。作者构建了ALK敲除的稳转iBMDM细胞株,ALK敲除后不改变细胞的形态、细胞活性及周期。说明ALK敲除不会导致STING配体激活后巨噬细胞的死亡。


E~H图说明ALK基因敲除后减轻了STING配体诱导的IFN-β蛋白及mRNA水平的表达,说明激活STING需要ALK表达。作者进一步研究了ALK敲除细胞中STING下游信号通路的蛋白磷酸化水平,与ALK抑制剂一致,ALK敲除细胞STING下游信号通路磷酸化水平减少。这些数据表明ALK是激活STING信号通路的重要调节因子。

 

B图:不同的病原体分子在天然免疫激活过程中会导致不同的免疫化学物质的释放,抑制ALKSTING可抑制这些因子的释放。C图表明ALKSTING在调节活化的iBMDM中释放的大多数趋化因子中扮演着不同的角色,提示其他未知的信号分子或反馈环也可能参与不同趋化因子的调节。


作者又进行了体内实验,图A是盲肠结扎穿刺模型(CLP),图BCLP模型进行生存期考察,ALK抑制剂和STING敲除基因鼠均可提高小鼠生存率,且能保护脓毒症导致的肠损伤及肺损伤。

 

总结

该研究揭示了ALK激酶的免疫学新功能,并为研究ALK靶向治疗致死性全身性炎症性疾病提供了新的见解,取得脓毒症及多器官功能障碍防治理念上的新突破,具有重要的科学意义和潜在的应用前景。


本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:guikequan@hmkx.cn
关键词:
广州医科大学,STING,巨噬细胞,脓毒症,ALK,靶点

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