Cell Stem Cell: 人干细胞来源的神经元修复环路，重塑神经功能

研究团队成员，一直致力于不同神经元的人源干细胞神经分化技术，并建立了高效的人干细胞分化中脑黒质多巴胺能神经细胞的方法。将分化的多巴胺能神经前体细胞，移植到PD小鼠黑质部位。通过人神经纤维标记物hNCAM染色发现，移植到黑质部位的人多巴胺神经细胞可长出神经纤维，并延伸到纹状体的背侧和腹侧（图1A）。

团队成员进一步，通过基因编辑技术对人干细胞进行了遗传学标记，特异性示踪干细胞来源的人多巴胺能神经元及其神经纤维，同样发现黒质脑区移植的人多巴胺能神经元长出大量神经纤维，并沿着内源黒质-纹状体神经连接相似的路径，特异性地生长并延伸到其内源靶区域-纹状体，与纹状体神经元形成神经连接，并且绝大部分神经纤维都投射到了纹状体背侧（图1B）。

团队成员进一步通过遗传学技术和狂犬病毒介导的示踪技术，追踪了黒质移植的人多巴胺能神经元接受的上游神经支配，发现移植的人多巴胺能神经元接受与内源黒质多巴胺能神经元相似的神经支配（图2A）。

对神经元电生理功能的研究发现，移植的人多巴胺能神经元表现出和内源小鼠黒质多巴胺能神经元相似的电生理特性，接受相似的神经递质调控（图2B）。

这些结果说明，PD模型小鼠脑内移植的人多巴胺能神经元特异性的修复和重建了受损的黒质-纹状体神经连接，并且其结构和功能与内源神经连接高度一致。

图2：（A）狂犬病毒示踪结果显示移植到PD小鼠纹状体或黑质的多巴胺能神经元接受来自宿主不同脑区神经元的支配。（B）电生理记录移植到PD小鼠纹状体或黑质的多巴胺能神经元主要接受抑制性输入。

团队成员通过行为学检测发现，细胞移植组小鼠运动功能障碍随着移植时间延长逐渐得到改善，而通过化学遗传学技术抑制移植神经细胞的活性，小鼠运动功能的改善就消失了，提示移植细胞重建的神经功能连接介导了模型小鼠行为学的恢复。

有趣的是，团队成员在PD模型小鼠的黒质移植另外一种类型的神经细胞-人皮层谷氨酸能神经元，其神经纤维则主要投射到皮层和嗅球脑区，几乎不投射到纹状体，无法修复受损的黑质-纹状体神经环路，模型动物的运动功能障碍也不能得到改善，说明成年脑内受损神经功能环路的修复依赖于移植细胞的类型（图1B）。

帕金森氏病是以静止性震颤、肌强直、运动迟缓等为主要表现的全球第二大神经退行性疾病，其主要原因是大脑黒质脑区的多巴胺能神经元进行性丢失，导致黒质脑区至纹状体脑区神经连接的破坏，最终导致病人运动功能的障碍。

该研究不仅证实了，通过移植干细胞来源的特定神经元可在结构和功能上修复成年损伤脑神经功能环路，并且提出了对于不同类型神经元丢失造成的神经系统疾病，需要有针对性的移植特定的神经细胞进行环路修复和治疗。该研究为脑损伤和神经退行性疾病的干细胞治疗和临床转化提供了重要的理论依据和治疗原则。

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